Immagine: meccanismo proposto di regolazione di β-catenina e MITF nelle cellule SK-MEL-5 WT e Rab7/TPC2 KO. Credito: Nature Communications
I ricercatori della LMU hanno scoperto come l’interazione tra una proteina chiave e un canale ionico endolisosomiale favorisca lo sviluppo del melanoma, un tumore della pelle.
Il melanoma che deriva dalle cellule produttrici di pigmento note come melanociti è la forma più mortale di cancro della pelle. Una delle cause principali del melanoma è l’eccessiva esposizione alla luce ultravioletta, proveniente dalla luce solare o da altre fonti, che può innescare mutazioni che promuovono la formazione del tumore.
Un team guidato dal farmacologo LMU Professor Christian Grimm (Walther Straub Institute of Pharmacology and Toxicology) e dalla Dott.ssa Karin Bartel (Faculty of Chemistry and Pharmacy) ha ora studiato i meccanismi molecolari della tumorigenesi. Come dimostrano i ricercatori, l’interazione di due proteine, il canale ionico TPC2 e l’enzima Rab7a, svolge un ruolo decisivo, poiché promuovono la crescita e la metastasi del melanoma.
La ricerca è stata pubblicata su Nature Communications.
Gli studi hanno dimostrato che alcune mutazioni che aumentano l’attività nel canale ionico TPC2 sono associate a pelle chiara, capelli biondi e albinismo. Questi tratti rendono le persone particolarmente suscettibili al melanoma, poiché la loro pelle offre una minore protezione contro le radiazioni ultraviolette dannose.
Al contrario, la perdita di TPC2 è associata a un rischio ridotto di melanoma. Il canale ionico controlla la rottura di importanti proteine negli endolisosomi, organelli cellulari coinvolti nei processi di trasporto e degradazione, e quindi influenza i percorsi di segnalazione che regolano la crescita del tumore.
Percorsi molecolari che influenzano la progressione del tumore
Come TPC2, la proteina Rab7a è un importante regolatore del sistema endolisosomiale. Precedenti analisi del proteoma avevano inoltre dimostrato che Rab7a è un potenziale partner di interazione di TPC2.
Utilizzando metodi moderni come l’elettrofisiologia endolisosomiale patch-clamp e la misurazione del rilascio di calcio lisosomiale tramite microscopia a fluorescenza, i ricercatori hanno stabilito che esisteva effettivamente un’interazione tra Rab7a e TPC2 a livello funzionale, che promuoveva la crescita e l’invasività delle cellule del melanoma. Al contrario, l’inibizione farmacologica di Rab7a diminuiva l’attività di TPC2 e quindi la crescita del melanoma.
“I nostri risultati mostrano che Rab7a, amplificando l’attività di TPC2, svolge un ruolo chiave nella regolazione della crescita tumorale”, afferma Grimm. “In particolare, l’attivazione di TPC2 da parte di Rab7a riduce i livelli di una certa proteina. Questa proteina aumenta la stabilità di un fattore di trascrizione che è un regolatore chiave nei melanociti e nei melanomi e ne promuove la proliferazione e la sopravvivenza“.
Una scoperta particolarmente degna di nota, secondo i ricercatori, è stata che gli effetti dell’interazione di Rab7a e TPC2 potevano essere dimostrati in vivo. Nei modelli di topi con cellule di melanoma senza Rab7a o TPC2, hanno scoperto che le dimensioni del tumore e le metastasi erano molto ridotte.
Spiegano gli autori:
“Il melanoma derivante dai melanociti produttori di pigmento è la forma più mortale di cancro della pelle. L’esposizione prolungata alla luce ultravioletta è una delle principali cause di melanoma e gli individui con bassi livelli di melanina sono particolarmente a rischio. Gli esseri umani portatori di polimorfismi gain-of-function nel canale cationico melanosomico/endolisosomiale a due pori TPC2 presentano ipopigmentazione, capelli biondi e albinismo. La perdita di TPC2 è associata a una diminuzione della proliferazione, migrazione, invasione, crescita tumorale e formazione di metastasi del cancro/melanoma e le cellule del melanoma impoverite di TPC2 mostrano livelli aumentati di melanina. Il modo in cui l’attività di TPC2 è controllata nel melanoma e gli effetti molecolari a valle dell’attivazione di TPC2 sullo sviluppo del melanoma rimangono in gran parte elusivi. Qui dimostriamo che la piccola GTPasi Rab7a aumenta notevolmente l’attività di TPC2 e che gli effetti di TPC2 sui tratti distintivi del melanoma, in vitro e in vivo, dipendono fortemente dalla presenza di Rab7a, che controlla l’attività di TPC2 per modulare GSK3β, β-catenina e MITF, un importante regolatore dello sviluppo e della progressione del melanoma”.
Leggi anche:Melanoma: promettente nuova combinazione di immunoterapia
“L’interazione tra Rab7a e TPC2 potrebbe aprire la strada a nuove strategie terapeutiche che prendono di mira specifici percorsi di segnalazione che promuovono la crescita e le metastasi del melanoma”, conclude Grimm.
Fonte:Nature Communications