Il melanoma è la forma più mortale di cancro della pelle. Con l’aumento dei tassi di incidenza globale, sono necessari trattamenti nuovi e più efficaci per alleviare il peso sanitario della malattia. Importanti progressi negli ultimi anni includono test genetici per cercare mutazioni specifiche da poter individuare per un trattamento più personalizzato ed efficace.
Circa un paziente con melanoma su due avrà mutazioni nel gene BRAF. Questo gene normalmente produce una proteina che aiuta a controllare la crescita cellulare, ma le mutazioni possono invece causare la crescita e la divisione incontrollata delle cellule, cosa che si verifica in molti tipi diversi di cancro, incluso il melanoma.
La scoperta delle mutazioni BRAF ha portato allo sviluppo di terapie mirate per inibirne la funzione. Una delle opzioni terapeutiche standard per il melanoma negli ultimi 10 anni è stata quella di colpire contemporaneamente sia le mutazioni BRAF che MEK. Questi due geni fanno parte della via di segnalazione MAPK che, nel cancro, è ricablata per una crescita incontrollata. Mirare a due diversi punti critici nella stessa catena del domino aiuta a rallentare o arrestare la crescita del cancro.
Nonostante le ottime risposte iniziali all’uso combinato degli inibitori di prima generazione, circa il 50% dei pazienti con melanoma con mutazioni BRAF avrà una recidiva entro un anno. Il cancro acquisisce resistenza ai farmaci, trovando altri modi per riattivare la via MAPK attraverso meccanismi che rimangono poco compresi.
“La resistenza ai farmaci del melanoma è un enorme problema clinico perché si verifica in quasi tutti i pazienti con mutazione BRAF sottoposti a terapia con inibitori BRAF/MEK e ci sono poche o nessuna alternativa terapeutica. C’è un urgente bisogno di comprendere i numerosi diversi meccanismi sottostanti e trovare nuove strategie per affrontare questa corsa agli armamenti in continua evoluzione“, afferma il Dott. Francisco Aya Moreno, oncologo con formazione medica e recente Ph.D. laureato presso il Centro di Regolazione Genomica (CRG) di Barcellona.
Uno studio pubblicato sulla rivista Cell Reports ha svelato i meccanismi alla base di uno dei modi in cui le cellule tumorali sviluppano resistenza alla terapia mirata.
Lo studio ha scoperto che, in risposta al trattamento, i melanomi possono “rompere” parti del loro gene BRAF, note anche come delezioni genomiche. Ciò aiuta il tumore a creare versioni alternative della proteina (altBRAF) prive di regioni colpite dagli inibitori BRAF, riattivando la via MAPK e rendendo i farmaci meno efficaci. La scoperta è stata coerente tra vari modelli di laboratorio e campioni di tumore dei pazienti.
I risultati sono importanti perché si pensava che gli altBRAF fossero prodotti attraverso lo splicing alternativo, ovvero quando le cellule utilizzano lo stesso gene per sintetizzare proteine diverse. La scoperta che la causa sono le delezioni genomiche, e non lo splicing, significa un allontanamento dalle precedenti proposte sull’uso di farmaci che mirano allo splicing come strategia terapeutica.
“Sappiamo da anni che alcuni pazienti producono altBRAF e questi aiutano il cancro a resistere al trattamento, ma abbiamo frainteso il meccanismo dietro la loro creazione. Sapere che la causa sono le delezioni genomiche apre nuove strade per lo sviluppo di terapie che potrebbero aiutare in modo più efficace i pazienti con Mutazioni BRAF“, spiega il Professore di ricerca dell’ICREA Juan Valcarcel, coautore dello studio e ricercatore presso il Centro di regolazione genomica.
Sorprendentemente, i ricercatori hanno trovato prove delle stesse delezioni genomiche nei melanomi che non erano stati ancora trattati. In altre parole, i melanomi possono sviluppare naturalmente meccanismi che imitano la resistenza ai farmaci, anche senza esposizione ai farmaci. Identificare e colpire questi meccanismi di resistenza precoce attraverso test genetici approfonditi in un contesto clinico prima dell’inizio del trattamento potrebbe migliorare l’efficacia delle terapie di prima linea.
Ancora più sorprendentemente, ulteriori analisi hanno rivelato che le delezioni genomiche potrebbero essere un meccanismo di oncogenesi e resistenza più diffuso di quanto si pensasse in precedenza. Sebbene non comuni, i ricercatori hanno trovato prove di altBRAF nei melanomi con un gene BRAF a funzionamento normale, così come in altri tipi di cancro tra cui il cancro del polmone non a piccole cellule, il cancro al seno, il cancro del rene e il cancro alla prostata. I risultati potrebbero aumentare la popolazione di pazienti che beneficiano di trattamenti mirati attualmente in fase di sviluppo clinico.
“Esiste una classe emergente di farmaci noti come inibitori RAF di seconda generazione. A differenza degli inibitori BRAF, questi farmaci hanno un ampio spettro e quindi potrebbero potenzialmente inibire la funzione degli altBRAF. Gli studi clinici che stanno valutando la loro efficacia dovrebbero espandersi anche per includere pazienti con melanoma con un gene BRAF funzionante normalmente e possibilmente anche ad altri tipi di cancro che esprimono altBRAF,” spiega la Dr.ssa Aya Moreno.
La Dott.ssa Aya Moreno fa parte del secondo gruppo del programma Ph.D.4MD, uno sforzo congiunto del Centro per la Regolazione Genomica (CRG), dell’Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB Barcellona), dell’Istituto di Ricerca Biomedica August Pi i Sunyer (IDIBAPS) e il Vall d’Hebron Research Institute (VHIR), hanno progettato di sfruttare l’intuizione medica di un medico per promuovere la ricerca a beneficio dei pazienti.
“Avere l’opportunità di affrontare questa ricerca sia dal punto di vista del medico che dalla curiosità dello scienziato è stato prezioso. Ci ha permesso di scoprire non solo come i melanomi resistono al trattamento, ma anche come questa conoscenza potrebbe portare a terapie più efficaci per i pazienti. Questa fusione di aspetti clinici, la comprensione e l’indagine scientifica sono cruciali per compiere progressi reali nella nostra lotta contro il cancro“, conclude la Dott.ssa Aya Moreno.
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Spiegano gli autori:
“La resistenza agli inibitori MAPK (MAPKi), la principale causa di recidiva nel melanoma con mutazione BRAF, è associata alla produzione di isoforme alternative di mRNA di BRAF (altBRAF) fino al 30% dei pazienti trattati in monoterapia con inibitori di BRAF. Questi altBRAF sono stati descritti come generati da uno splicing alternativo del pre-mRNA e la modulazione dello splicing è stata proposta come strategia terapeutica per superare la resistenza. Al contrario, riportiamo che gli altBRAF vengono generati attraverso delezioni genomiche. Utilizzando diversi modelli in vitro di resistenza al melanoma mediata da altBRAF, dimostriamo la produzione di altBRAF esclusivamente dall’allele BRAF V600E, correlando con le corrispondenti delezioni genomiche. Delezioni genomiche vengono rilevate anche in campioni tumorali di pazienti affetti da melanoma e cancro al seno che esprimono altBRAF. Insieme all’identificazione di altBRAF nei campioni di melanoma BRAF wild-type e MAPKi-naive, i nostri risultati rappresentano un importante cambiamento nella nostra comprensione dei meccanismi che portano alla generazione di varianti delle trascrizioni BRAF associate alla resistenza nel melanoma”.
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Lo studio è stato condotto dalla Dott.ssa Aya Moreno e co-supervisionato dal Professor Juan Valcarcel presso il Centro per la Regolazione Genomica e dalla Dott.ssa Ana Arance presso IDIBAPS. È stato effettuato anche in collaborazione con il gruppo di ricerca di Nuria López Bigas presso l’IRB di Barcellona.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte:Cell Reports
