Melanoma: come le cellule tumorali eludono le terapie

(Melanoma-Immagine:Le cellule tumorali del melanoma non trattate (a sinistra) esprimono pERK (rosso), un marker di crescita. I farmaci antitumorali mirati (a destra) bloccano la crescita della maggior parte delle cellule ma non tutte. Immagine Credit: Luca Gerosa, Peter Sorger).

Melanoma: un nuovo studio condotto da ricercatori della Harvard Medical School, ha scoperto come le cellule tumporali eludono i trattamenti.

Negli ultimi anni, le terapie mirate hanno consolidato la loro posizione come alcuni degli strumenti più importanti nel trattamento del cancro. Questi farmaci sono progettati per bloccare segnali specifici che le cellule tumorali utilizzano per crescere e diffondersi, lasciando allo stesso tempo illese le cellule normali.

Le terapie mirate possono estendere in modo significativo la vita dei pazienti, ma spesso i loro benefici sono solo temporanei. Nel tempo, molti tumori diventeranno resistenti al trattamento e ricominceranno a crescere, un fenomeno ancora opaco che ostacola lo sviluppo di vere cure per il cancro.

In uno studio pubblicato il mese scorso su Cell Systems, i ricercatori della Harvard Medical School hanno identificato un nuovo meccanismo per il modo in cui alcune cellule tumorali del melanoma possono eludere la terapia mirata.

Lavorando con le cellule in coltura, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento farmacologico lascia dietro di sé una popolazione di cellule di melanoma “persistenti” che sono in grado di sopravvivere e di dividersi lentamente a causa di impulsi sporadici e di breve durata di un segnale di crescita. Il segnale viene attivato da proteine ​​esterne alla cellula e ricollega i percorsi di crescita in una configurazione non influenzata dai farmaci.

I risultati dello studio offrono una nuova visione di una forma di resistenza ai farmaci reversibile che risulta dall’ambiente di una cellula. “La comprensione di questi effetti ambientali aiuterà a progettare migliori terapie e combinazioni di farmaci contro il melanoma e altri tumori”, hanno detto gli autori. “Prevenire o superare la resistenza ai farmaci è la sfida più grande nell’utilizzo di terapie antitumorali mirate in modo più efficace”, ha detto l’autore senior dello studio Peter Sorger, Professore di Farmacologia dei sistemi Otto Krayer e Direttore del Laboratorio di Farmacologia dei sistemi (LSP) presso HMS. “I tumori diventano resistenti ai farmaci in diversi modi, alcuni dei quali comportano cambiamenti genetici e altri no. Se riusciamo a comprendere questi meccanismi di resistenza, possiamo superarli“.

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Nel loro studio, Sorger e colleghi, guidati dal primo autore Luca Gerosa, ricercatore in scienze terapeutiche presso l’LSP, si sono concentrati sul melanoma, una forma di cancro della pelle altamente aggressiva e spesso letale. Circa la metà di tutti i melanomi coinvolge una mutazione del gene BRAF che blocca la via di segnalazione cellulare MAPK in una posizione sempre attiva. Ciò porta a una crescita e divisione cellulare incontrollata.

Diversi farmaci sono stati approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per bloccare diversi componenti della segnalazione BRAF -MAPK in quello che è ampiamente considerato un trionfo della terapia mirata. Questi farmaci possono essere molto efficaci, ma spesso si verifica una resistenza. Quando ciò si verifica, il percorso MAPK si riattiva, le cellule tumorali iniziano a crescere e i pazienti sperimentano malattie ricorrenti.

Fuochi d’artificio oncogeni

I ricercatori hanno trattato le cellule di melanoma BRAF mutante con diverse terapie mirate. Dopo l’esposizione al farmaco, il numero complessivo di cellule sopravvissute sembrava essere costante. Ma il monitoraggio delle singole cellule ha rivelato che alcune stavano morendo e altre si stavano dividendo lentamente, dando l’impressione di una popolazione stabile. I ricercatori hanno realizzato istantanee delle cellule tumorali nel tempo e hanno scoperto che la stragrande maggioranza delle cellule ha risposto al trattamento con una crescita soppressa. In un piccolo numero di cellule, tuttavia, la segnalazione MAPK era ancora attiva. Questo è stato misurato osservando l’attività di un enzima chiave nel percorso, ERK fosforilato.

Inaspettatamente, queste cellule si raggruppavano spesso l’una attorno all’altra. Utilizzando l’imaging di cellule vive per creare filmati di attività cellulare, il team ha scoperto che le cellule che attivano ERK erano tutt’altro che rare. Invece, in un periodo di sole 16 ore, circa una cellula su quattro ha mostrato almeno un impulso di ERK della durata di circa un’ora.

Ulteriori esperimenti hanno rivelato che gli impulsi ERK sembrano verificarsi all’interno di cellule in grado di dividersi anche dopo l’esposizione al farmaco, suggerendo che l’impulso è collegato alla sopravvivenza cellulare e alla resistenza ai farmaci.

“Abbiamo scoperto che tutte queste cellule stanno riattivando questo percorso di crescita, solo in momenti diversi e in brevi impulsi”, ha detto Gerosa. “È stato simile al confronto tra un’immagine fissa in cui alcuni fuochi d’artificio esplodono nel cielo e un film che mostra che in realtà ci sono centinaia di esplosioni asincrone”.