(Medulloblastoma-Immagine: a sinistra c’è un’immagine di risonanza magnetica del tumore cerebrale medulloblastoma di un bambino e, a destra, una microfotografia di cellule di medulloblastoma. Il cerchio mostra una rosetta di Homer Wright, un ammasso circolare di cellule tumorali caratteristiche della malattia. I ricercatori della Johns Hopkins Medicine hanno combinato due vecchie terapie, rame e Disulfiram, per distruggere questo cancro pediatrico. Credito: Grafico: ME Newman, Johns Hopkins Medicine, utilizzando immagini di pubblico dominio; Scansione MRI: National Cancer Institute; microfotografia: Jensflorian via Wikimedia Commons).
Il medulloblastoma (MB), il secondo tumore cerebrale maligno più comune nella popolazione pediatrica, ha un picco di incidenza bimodale tra i 3-4 e gli 8-10 anni di età. La prognosi è generalmente scarsa e correlata con diversi fattori, quali l’età alla diagnosi, estensione della resezione chirurgica, sottotipo molecolare e la presenza di metastasi. I pazienti in genere ricevono chemio e radioterapia multiagente con l’obiettivo di migliorare la sopravvivenza e ridurre l’esposizione alle radiazioni nei pazienti giovani. Tra i quattro principali sottotipi molecolari, Shh-driven (con Tp53 mutato) e Gruppo 3 hanno i peggiori tassi di sopravvivenza a 5 anni: 41% e 50%, rispettivamente. Di conseguenza, un’ampia ricerca si è concentrata sul miglioramento degli esiti dei pazienti con questi tumori. Tuttavia, le attuali terapie non hanno raggiunto un aumento sostanziale della sopravvivenza media e sono necessarie ulteriori ricerche per introdurre nuove strategie volte a limitare la tossicità delle radiazioni e della chemioterapia in questa popolazione pediatrica.
La futura terapia per il trattamento del medulloblastoma, in cui gli ioni di rame sono combinati con un farmaco una volta annunciato come trattamento per l’alcolismo, è stata descritta in uno studio pubblicato oggi sulla rivista PLOS ONE .
Il rame ha clinicamente migliorato la vita delle persone dal 1500 a.C. circa, quando un medico egiziano ne registrò per la prima volta l’uso come trattamento per l’infiammazione. Circa 35 secoli dopo, i ricercatori della Johns Hopkins Medicine e dell’Università Cattolica del Sacro Cuore in Italia hanno fornito solide prove che il primo metallo usato in medicina potrebbe ora avere un nuovo ruolo: aiutare a salvare i bambini da un devastante cancro del sistema nervoso centrale noto come medulloblastoma.
Secondo il National Cancer Institute, un medulloblastoma è un cancro a crescita rapida che ha origine nel cervello o nel midollo spinale. Prevalentemente visto nei bambini di età inferiore ai 10 anni, il medulloblastoma è la neoplasia cerebrale pediatrica più comune, con 250/500 nuovi casi diagnosticati ogni anno.
Complessivamente, il tasso di sopravvivenza per i bambini con medulloblastoma non diffuso è di circa il 70%, ma può scendere fino al 40% a seconda dell’età del paziente, del sottotipo molecolare del tumore (ce ne sono quattro), dell’estensione di eventuali rimozione chirurgica di tumori pregressi e se ci sono state metastasi (diffuse ad altre parti del corpo). Il trattamento per il medulloblastoma pediatrico è tradizionalmente costituito da chirurgia, radioterapia e chemioterapia, singolarmente o in combinazione.
Il recente studio condotto dalla Johns Hopkins Medicine ha esaminato una terapia alternativa.
“Il Disulfiram [DSF], un farmaco che è stato usato per quasi 70 anni per trattare l’alcolismo cronico, ha grandi promesse di essere ‘riproposto’ come agente antitumorale, specialmente quando è complessato con ioni metallici come il rame [Cu ++ ],” dice l’autore senior dello studio Betty Tyler, Professore associato di neurochirurgia presso la Johns Hopkins University School of Medicine. “Poiché la combinazione [DSF-Cu ++ ] non è stata precedentemente valutata per un potenziale uso pediatrico, abbiamo voluto valutarne la sicurezza e l’efficacia rispetto ai due sottotipi di medulloblastoma pediatrico con i peggiori tassi di sopravvivenza a cinque anni”.
“Il nostro obiettivo è spianare la strada a un trattamento di successo che potrebbe essere utilizzato per i bambini, da solo o in coppia con radiazioni e chemioterapia convenzionali”, afferma il coautore dello studio Henry Brem, MD, direttore del Dipartimento di Neurochirurgia presso il Johns Hopkins Facoltà di Medicina Universitaria. “Caratterizzare il modo in cui DSF-Cu ++ funziona a livello molecolare è stato fondamentale per l’esplorazione futura del suo uso clinico contro il medulloblastoma pediatrico”.
Nello studio, condotto da Riccardo Serra, MD, un borsista post-dottorato nel laboratorio di tumori cerebrali di Tyler e Brem e neurochirurgo presso l’Università del Maryland, i ricercatori hanno testato l’attività antitumorale di DSF-Cu ++ e hanno tentato di definire ciò che ha preso di mira a livello molecolare per ottenere questi effetti, sia nelle colture cellulari che nei topi. Hanno scoperto per la prima volta che DSF-Cu ++ blocca due percorsi biologici nei medulloblastomi di cui le cellule tumorali hanno bisogno per rimuovere le proteine che minacciano la loro sopravvivenza.
“Con i percorsi chiusi, queste proteine si accumulano nei tumori, causano la morte delle cellule maligne e le etichettano per la rimozione da parte del sistema immunitario”, afferma Brem. In secondo luogo, i ricercatori hanno scoperto che DSF-Cu ++ non solo uccide le cellule di medulloblastoma, ma riduce anche le cellule responsabili della loro creazione.
“Le cellule staminali del cancro avviano i processi che determinano la tumorigenesi [nascita del tumore], oltre a svolgere un ruolo nella recidiva del cancro dopo il trattamento e la metastasi dalla posizione originale del tumore”, afferma Tyler. “Siamo stati in grado di ridurre efficacemente il numero di cellule staminali del cancro utilizzando quantità molto piccole di DSF-Cu ++ dopo poche ore di esposizione“.
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Un terzo risultato dello studio ha rivelato che DSF-CU ++ altera la capacità delle cellule di medulloblastoma di riparare i danni al loro DNA, aumentando così il potere citotossico (uccisione cellulare) del trattamento.
“Questo suggerisce che DSF-Cu++ impedisce alle cellule tumorali di riprendersi dopo aver interrotto i geni che controllano la loro crescita e sopravvivenza, un indubbio vantaggio terapeutico”, afferma Brem. “Significa anche che DSF-Cu ++ ha un potenziale come terapia adiuvante, aiutando a impedire al meccanismo di riparazione del DNA di un tumore di superare l’impatto citotossico del trattamento con radiazioni o della chemioterapia”.
Infine, i ricercatori hanno testato l’impatto che la combinazione di DSF e rame ha avuto sui tassi di sopravvivenza dei topi a cui sono stati impiantati nel cervello due sottotipi di medulloblastoma. Sono stati osservati aumenti significativi nel prolungamento dei giorni di sopravvivenza (19% e 27%).
Insieme a Tyler, Brem e Serra, i membri del team di studio della Johns Hopkins Medicine includono Tianna Zhao, Sakibul Huq, Noah Gorelick, Joshua Casaos, Arba Cecia, Charles Eberhart, Renyuan Bai ed Eric Jackson. Gli autori dello studio della Scuola di Medicina-Università Cattolica del Sacro Cuore (Roma, Italia) sono Antonella Mangraviti e Alessandro Olivi.
Fonte:PLOS ONE
