È stato ora dimostrato che un farmaco sviluppato per curare il cancro al pancreas aumenta la sopravvivenza libera da sintomi nei modelli preclinici di medulloblastoma, senza mostrare segni di tossicità.
Il medulloblastoma è il tumore cerebrale maligno più comune nei bambini. I tassi di sopravvivenza variano a seconda di quale dei quattro sottotipi ha un paziente, ma i peggiori tassi di sopravvivenza, storicamente intorno al 40%, sono per il Gruppo 3, su cui si è concentrata questa ricerca.
Jezabel Rodriguez Blanco, Ph.D., Professore associato con doppio incarico presso il MUSC Hollings Cancer Center e il Darby Children’s Research Institute del MUSC, ha guidato la ricerca pubblicata sul Journal of Clinical Investigation.
La sua ricerca si è concentrata sul farmaco triptolide, estratto da una vite usata nella medicina tradizionale cinese e sulla sua versione profarmaco idrosolubile, Minnelide. Un profarmaco è un farmaco inattivo che il corpo converte in un farmaco attivo tramite reazioni enzimatiche o chimiche.
MYC è un oncogene o gene che ha il potenziale di causare il cancro. MYC è disregolato o fuori controllo, in circa il 70% dei tumori umani e si manifesta in livelli molto più alti nel medulloblastoma di gruppo 3 rispetto agli altri sottogruppi di medulloblastoma. Nonostante il suo ruolo ben noto nel cancro, questo oncogene è stato storicamente considerato impossibile da colpire con i farmaci.
Nonostante la sua scarsa farmacologia, precedenti ricerche su altri tumori avevano dimostrato che il triptolide e i suoi derivati avevano la capacità di colpire MYC. Quando Blanco era ancora una ricercatrice post-dottorato presso l’Università di Miami, il suo mentore, David Robbins, Ph.D., partecipò a una presentazione del team di ricerca che dimostrava che più copie di MYC ha un tumore, meglio funziona il triptolide.
“Robbins è venuto da me e mi ha detto, ‘Sai, poiché il medulloblastoma di gruppo 3 ha molte copie di MYC, dovresti procurarti alcuni modelli di ricerca e provare il farmaco’”, ha ricordato Blanco. Ha avviato il progetto da zero. “Ho iniziato a parlare con le persone, a ottenere linee cellulari e modelli animali, a imparare come propagarli, a procurarmi il farmaco, a usarlo“.
Anche quando iniziò il suo incarico di docente al MUSC e iniziò a concentrare la maggior parte della sua ricerca sul sottogruppo di medulloblastoma di Sonic Hedgehog, continuò a lavorare sulla ricerca del Gruppo 3 come progetto parallelo. Sapeva quanto bene funzionasse il triptolide in questi tumori difficili da curare e non voleva che i suoi risultati iniziali cadessero nel dimenticatoio.
“Determinare il meccanismo d’azione è stata la parte più impegnativa del progetto“, ha sottolineato, “a causa dei molteplici effetti del farmaco e potrebbero esserci altri meccanismi oltre a quelli identificati“.
“Il farmaco Minnelide nfluenzava l’espressione del gene MYC influenzando l’attività dell’RNA pol II, e poi influenzava la durata della proteina. Quindi, il fatto che agisca attraverso due meccanismi diversi su questo oncogene potrebbe spiegare perché è così efficace nei tumori che hanno copie extra di MYC“, ha detto, spiegando che l’RNA polimerasi II è una proteina che aiuta a creare copie delle istruzioni del DNA, che vengono utilizzate per produrre proteine nella cellula.
“Nonostante le difficoltà nel circoscrivere il meccanismo d’azione specifico del cancro, era abbastanza chiaro che, indipendentemente dal suo funzionamento, il farmaco avrebbe funzionato”, ha affermato.
“L’efficacia era 100 volte superiore nei tumori del Gruppo 3 con copie extra di MYC rispetto ai tumori di Sonic Hedgehog con livelli normali di MYC”, ha affermato. Ha scoperto che il Minnelide ha ridotto la crescita del tumore e la diffusione delle cellule cancerose nei tessuti sottili che ricoprono il cervello e il midollo spinale, chiamati leptomeningi. Ha anche aumentato l’efficacia del farmaco chemioterapico ciclofosfamide, attualmente utilizzato nel trattamento.
Blanco ha deciso di andare avanti con la pubblicazione piuttosto che aspettare di scrivere un manoscritto che rispondesse a tutte le possibili domande. Sapere che la maggior parte dei genitori i cui figli ricevono una diagnosi di medulloblastoma di gruppo 3 perderanno il loro bambino in meno di due anni è stato l’incentivo di cui aveva bisogno per portare avanti questo lavoro.
“C’è stato un punto in cui non potevo più conservare questi dati perché funzionavano così bene che era necessario pubblicarli”, ha detto. “I modelli preclinici mostravano un’efficacia così buona che era come, OK, non posso continuare a conservare questo lavoro, scavando più a fondo nel meccanismo d’azione perché i bambini che hanno il medulloblastoma di gruppo 3 stanno morendo mentre facciamo quegli esperimenti“.
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Il Minnelide è stato testato o è attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici di fase I e di fase II su adulti affetti da diversi tipi di cancro, tra cui il cancro al pancreas, dove ha mostrato una certa efficacia.
Blanco spera che, grazie a questa nuova ricerca sul medulloblastoma di gruppo 3, possa essere avviata una sperimentazione clinica sui bambini affetti da questa malattia.
Il suo articolo è dedicato alla memoria di Insley Horn, una bambina di 9 anni di Charleston che è morta a causa di uno di questi aggressivi tumori cerebrali. “La ricerca“, ha detto Blanco, “è l’unico strumento che abbiamo per prevenire la perdita di vite come quella di Insley”.