Meccanismo decodificato: come si formano le sinapsi

Sinapsi-Immagine:rappresentazione schematica delle vescicole di trasporto assonale (blu) che trasportano proteine ​​presinaptiche (proteine ​​SV e AZ). Le proteine ​​motrici della kinesina (KIF1A) attaccano queste vescicole e le trasportano lungo gli assoni fino al sito di formazione della sinapsi. Credito: Barth van Rossum, FMP-

Sia nel cervello che nei muscoli, ovunque ci siano cellule nervose, ci sono sinapsi. Questi punti di contatto tra i neuroni costituiscono la base per la trasmissione dell’eccitazione, la comunicazione tra i neuroni. Come in ogni processo di comunicazione, c’è un mittente e un ricevitore: i processi delle cellule nervose chiamati assoni generano e trasmettono segnali elettrici fungendo così da mittenti di segnali.

I terminali presinaptici sono aree incredibilmente specializzate nei neuroni che si formano de novo durante la differenziazione. Restano da chiarire i meccanismi che mediano il trasporto dei componenti presinaptici ai terminali.

“Le sinapsi sono punti di contatto tra i terminali nervosi assonali (la pre-sinapsi) e i neuroni post-sinaptici”. In queste sinapsi l’impulso elettrico viene convertito in messaggeri chimici che vengono ricevuti e rilevati dalle post-sinapsi del neurone vicino. I messaggeri vengono rilasciati da speciali sacche di membrana chiamate vescicole sinaptiche.

Oltre a trasmettere informazioni, le sinapsi possono anche immagazzinare informazioni. Mentre la struttura e la funzione delle sinapsi sono relativamente ben conosciute, si sa poco su come si formano.

Un team del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) di Berlino ha ora fatto luce su questo mistero. Hanno contribuito a questo straordinario lavoro anche scienziati della Charité-Universitätsmedizin, del Centro Max Delbrück di medicina molecolare (MDC) e delle Università di Lipsia, Chicago e Sheffield.

I risultati dello studio sono stati appena pubblicati sulla rivista Science.

La proteina fluorescente rivela lo sviluppo delle vescicole sinaptiche

Per seguire la formazione delle pre-sinapsi fin dall’inizio, i ricercatori hanno utilizzato le forbici genetiche CRISPR per inserire una proteina fluorescente nelle cellule staminali umane e hanno generato neuroni dalle cellule staminali modificate. Grazie al marcatore fluorescente, i ricercatori sono stati ora in grado di osservare direttamente al microscopio lo sviluppo delle vescicole sinaptiche nascenti nelle cellule nervose umane viventi in via di sviluppo.

Le vescicole sinaptiche sono vescicole di membrana che contengono messaggeri e vengono immagazzinate in ciascuna sinapsi per convertire i segnali elettrici in segnali chimici. Insieme alle proteine ​​​​dell’impalcatura che dicono alle vescicole sinaptiche dove si trova la sinapsi e ai canali del calcio che traducono chimicamente il segnale elettrico, queste vescicole formano gli elementi centrali della pre-sinapsi.

Tutti e tre i componenti hanno i propri geni e sono quindi costituiti da diverse molecole proteiche. Per questo motivo in precedenza si pensava che prendessero anche percorsi diversi per riunirsi infine in un unico punto e formare una sinapsi funzionale.

Tutti i componenti partono insieme

Tuttavia, le osservazioni dei ricercatori smentiscono questa ipotesi. “Le proteine ​​delle vescicole sinaptiche e le proteine ​​della cosiddetta ‘zona attiva’ e probabilmente anche le proteine ​​di adesione che tengono insieme le sinapsi, condividono lo stesso bus”, afferma il leader del gruppo di ricerca, il Professor Dr. Volker Haucke, descrivendo la sorprendente scoperta. “È molto controverso. Eppure i nostri dati sui neuroni umani in coltura sembrano abbastanza chiari”.

Ma come arrivano esattamente le proteine ​​al sito di formazione delle sinapsi?

Nel loro studio, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare, per prima cosa, che “un meccanismo di proteine ​​motrici alimenta il trasporto assonale”. Secondo i loro risultati, il driver principale è una chinesina nota come KIF1A. Questa proteina motoria è nota soprattutto per la sua associazione con disturbi neurologici nel sistema nervoso periferico e nel cervello.

“Sospettiamo che le mutazioni in KIF1A interferiscano con il trasporto assonale delle proteine ​​presinaptiche, causando sintomi neurologici come disturbi del movimento, atassia o disabilità mentale“, spiega Haucke. Lo scienziato è anche Professore di farmacologia molecolare alla Freie Universität Berlin.

Inoltre i ricercatori sono riusciti anche a determinare l’identità biologica cellulare dei portatori assonali. Ciò ha portato ad un’altra sorpresa: “mentre la stragrande maggioranza delle vescicole secretrici provengono dal cosiddetto apparato di Golgi, le vescicole di trasporto assonale non contengono marcatori del Golgi, ma condividono marcatori con il sistema endolisosomiale, che tipicamente è coinvolto nella degradazione delle proteine ​​difettose nelle cellule non neuronali. Si è trattato di una nuova combinazione di luce e microscopia elettronica ad alta risoluzione che ha permesso ai ricercatori di visualizzare le vescicole di trasporto assonale in modo ultrastrutturale, consentendo loro di descriverne le dimensioni e la forma.

Scoperta di organelli di trasporto che esistono solo nei neuroni

“Il nostro lavoro suggerisce che i neuroni hanno inventato un nuovo tipo di organello, un organello di trasporto che potrebbe essere unico per i neuroni“, spiega la Dott.ssa Sila Rizalar, ricercatrice post-dottorato presso la FMP e autrice principale dello studio. “Questo era poco conosciuto quanto il percorso di trasporto condiviso“.

I nuovi risultati della ricerca di base potrebbero un giorno essere utili per applicazioni cliniche. Dopotutto, quando i punti di contatto tra i neuroni si rompono, a causa di una malattia, di un incidente o del processo di invecchiamento, è importante comprendere il meccanismo di trasporto assonale e le proteine ​​chiave coinvolte per poter intervenire a livello terapeutico.

“Idealmente, sarebbe possibile ripristinare o potenziare il trasporto assonale per promuovere la rigenerazione neuronale o contrastare l’invecchiamento”, sottolinea Haucke.

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Spiegano gli autori:

“I neuroni trasmettono informazioni attraverso compartimenti presinaptici specializzati per la neurotrasmissione. A differenza degli organelli convenzionali, l’apparato specializzato che caratterizza la presinapsi neuronale deve formarsi de novo. Il modo in cui i componenti della neurotrasmissione presinaptica vengono trasportati e assemblati è poco conosciuto. I nostri risultati mostrano che il raro lipide di segnalazione endosomiale tardiva fosfatidilinositolo 3,5-bisfosfato [PI(3,5)P ₂ ] dirige il cotrasporto assonale della vescicola sinaptica e delle proteine ​​della zona attiva nelle vescicole precursori dei neuroni umani. Le vescicole precursori sono distinte dagli organelli secretori convenzionali, dagli endosomi e dai lisosomi degradativi e vengono trasportate mediante rilevamento coincidente di PI(3,5)P ₂e ARL8 attivo tramite la chinesina KIF1A al compartimento presinaptico. I nostri risultati identificano un meccanismo cruciale che media il rilascio delle vescicole sinaptiche e delle proteine ​​della zona attiva alle sinapsi in via di sviluppo”.

Sebbene i ricercatori abbiano ora svelato un meccanismo chiave della formazione delle sinapsi, molte domande rimangono senza risposta, ad esempio “come si formano gli organelli di trasporto appena scoperti, di cosa sono fatti e come trasportano il loro carico, le molecole di sinapsi, a destinazione”. Solleva anche la questione se, forse, “i ricordi permanenti vengano immagazzinati utilizzando lo stesso meccanismo di trasporto assonale utilizzato per formare le sinapsi”. Queste sono le domande a cui Haucke e il suo team ora desiderano rispondere.

Fonte: Science