Un nuovo studio ha dimostrato che un farmaco somministrato per via orale chiamato Midostaurin può produrre la risoluzione parziale o totale del danno d’organo nel 60 per cento dei pazienti affetti da rari tumori del sangue conosciuti complessivamente come mastocitosi sistemica avanzata.
I risultati del trial clinico di fase 2 saranno pubblicati oggi, 30 giugno 2015, dal New England Journal of Medicine.
Jason Gotlib, MD, Professore associato di medicina presso la Stanford University School of Medicine, ha guidato un team di ricercatori internazionali che hanno condotto lo studio che ha arruolato 116 pazienti in 29 paesi in tutto il mondo.
Lo studio è stato finanziato da Novartis Inc., che produce Midostaurin, noto anche come PKC412.
“Pochi pazienti con mastocitosi sistemica avanzata rispondono ai farmaci attualmente disponibili”, ha detto Gotlib. ” C’è un disperato bisogno di un trattamento alternativo. Siamo fiduciosi che Midostaurin sarà presto approvato dalla FDA per questa malattia rara”.
I pazienti con avanzata mastocitosi sistemica hanno una prognosi infausta, a seconda del sottotipo della malattia.
Gotlib e Andreas Reiter, MD, dell’Università di Heidelberg sono gli autori principali dello studio.
La proliferazione dei mastociti
La mastocitosi sistemica è causata dall’ accumulo anomalo di un tipo di globuli bianchi chiamati mastociti nel midollo osseo, milza, fegato, linfonodi, pelle e intestino. Queste cellule mediano le risposte allergiche e infiammatorie del corpo e svolgono un ruolo nella difesa del corpo contro batteri, funghi e virus. I pazienti con mastocitosi sistemica possono sperimentare rossore, prurito, diarrea e, in alcuni casi, anafilassi, quando i mastociti rilasciano mediatori infiammatori, come l’istamina. Nelle forme avanzate della malattia, l’infiltrazione di organi da parte dei mastociti porta a riduzione dei globuli rossi, alterazioni della funzionalità epatica, malassorbimento e perdita di peso.
(” La mastocitosi sistemica avanzata è una rara neoplasia mieloide, caratterizzata da un accumulo incontrollato di mastociti neoplastici in vari organi con conseguente compromissione della funzione dell’organo, farmacoresistenza e prognosi infausta. La mastocitosi sistemica avanzata può presentarsi come neoplasia non identificabile o a lenta progressione, ma si può anche presentare con una progressione rapida ed aggressiva o anche come leucemia mastocitaria. Circa la metà dei pazienti ha una malattia ematologica non-mastocitaria associata o la sviluppa nel tempo. La resistenza ai farmaci non può scaturire soltanto dalla mutazione D816V di KIT, trovata nella maggior parte dei pazienti, ma anche dalle vie di segnalazione pro-oncogeniche indipendenti da KIT che svolgono un ruolo nell’evoluzione della malattia. Nei pazienti con progressione lenta, la mastocitosi sistemica avanzata può spesso essere tenuta sotto controllo per mesi con Interferone-alfa o 2-Clorodeossiadenosina ( 2CdA ). Al contrario, nella mastocitosi sistemica aggressiva a rapida progressione e nella leucemia mastocitaria, anche la polichemioterapia e il trapianto di cellule staminali potrebbero non funzionare, sottolineando la necessità di sviluppare nuovi farmaci e approcci di trattamento per questi pazienti”).
Circa il 90 percento dei pazienti con avanzata mastocitosi hanno una particolare mutazione nota come D816V nel gene che codifica una proteina chiamata KIT che controlla la crescita di mastociti. KIT è un membro di una classe di proteine chiamate tirosin-chinasi che modulano l’attività di molti vie di segnalazione all’interno di una cellula. Le mutazioni che inducono le chinasi ad essere “sempre accese” sono responsabili di molti tipi di tumori, tra cui la mastocitosi sistemica avanzata. Farmaci noti come inibitori delle chinasi proteiche vengono spesso utilizzati per bloccare l’attività delle chinasi mutate al fine di rallentare o arrestare la progressione della malattia.
Tuttavia, il trattamento unico attualmente approvato per la condizione, un inibitore della chinasi commercializzato da Novartis come Imatinib, o Gleevec, non è attivo contro la proteina KIT con la mutazione D816V lasciando la maggior parte dei pazienti senza un trattamento efficace.
La mancanza di opzioni ha motivato i ricercatori
Gotlib, un ematologo, ha aperto la strada alla sperimentazione di Midostaurin nella mastocitosi sistemica avanzata per risolvere la mancanza di opzioni di trattamento per questi pazienti.
Nel 2002, il ricercatore ha trattato un paziente che era gravemente malato con un altro tipo di tumore del sangue causato da una tirosin-chinasi mutata. Il paziente inizialmente ha risposto a Imatinib, ma ha sviluppato un’altra mutazione nelle sue cellule tumorali nel giro di pochi mesi, che ha portato alla resistenza al farmaco. Anche se Gotlib è stato in grado di salvare il paziente, la sua esperienza non fu diffusa. Poco dopo, i ricercatori della Harvard hanno dimostrato che il cancro imatinib-resistente che il paziente di Gotlib aveva sviluppato, poteva essere trattato con Midostaurin in un modello murino della malattia.
“Mi sono chiesto se Midostaurin avrebbe potuto funzionare in altri pazienti resistenti a Imatinib”, ha detto Gotlib. Si rese conto che la mastocitosi poteva essere una malattia adatta per sperimentare l’efficacia del farmaco, dal momento che la maggior parte dei pazienti affetti erano portatori di KIT con la mutazione D816V resistente a Imatinib.
‘Una risposta sorprendente’
“Non avevo al momento alcun pazienti con mastocitosi sistemica avanzata, ma un altro medico nella mia divisione stava trattando una persona con leucemia mastocitaria, una variante altamente fatale della mastocitosi sistemica”, ha detto Gotlib. ” Ho somministrato Midostaurin a quel paziente con l’opzione di uso compassionevole del farmaco. Abbiamo osservato una risposta sorprendente. Il paziente, che era vicino alla morte, è migliorato tanto da essere dimesso dall’ospedale”.
Anche se la malattia del paziente è stata controllata solo per pochi mesi, l’esperienza ha definito la potenziale attività di Midostaurin nella mastocitosi sistemica. Di conseguenza, Gotlib, insieme ai colleghi della Stanford e altri, ha avviato ulteriori sperimentazioni con midostaurin negli Stati Uniti nel 2005, così come l’attuale sperimentazione internazionale che è stata lanciata nel 2009.
I risultati dello studio
Il sessanta per cento dei partecipanti alla ricerca ha sperimentato una risoluzione completa o parziale del danno d’organo correlato alla malattia. Di conseguenza, i pazienti che rispondevano al trattamento avevano meno probabilità di avere bisogno di trasfusioni di globuli rossi o piastrine e hanno sperimentato miglioramenti nella funzione del fegato e un minor numero di segni di malassorbimento, come la perdita di peso.
I pazienti trattati con Midostaurin che hanno sperimentato un miglioramento del danno d’organo o una diminuzione significativa della percentuale di anomalie dei mastociti nel midollo osseo, sono sopravvissuti significativamente più a lungo rispetto a quelli che non hanno dimostrato queste risposte.La sopravvivenza globale mediana dei pazienti era di 28,7 mesi. Il beneficio di sopravvivenza tra i pazienti con una grave sottotipo della malattia chiamata leucemia mastocitaria è stato particolarmente sorprendente, secondo Gotlib. Anche se la maggior parte delle persone soccombono a questa forma della malattia entro sei mesi dalla diagnosi, la sopravvivenza globale mediana di tutti i pazienti affetti da leucemia, trattati con Midostaurin, è aumentata a 9,4 mesi.
Dei 39 pazienti, quasi l’80 per cento ha sperimentato una riduzione del volume della milza che è una caratteristica comune della malattia e contribuisce al dolore addominale e diminuzione dell’appetito.
Gli effetti collaterali più frequenti di Midostaurin erano basso grado di nausea, vomito e diarrea, sintomi che di solito sono sensibili alla somministrazione dei farmaci anti-nausea. I pazienti trattati hanno registrato un significativo miglioramento dei sintomi correlati alla malattia e della qualità della vita.
Midostaurin è attualmente disponibile su una base di uso compassionevole per i pazienti con mastocitosi sistemica avanzata. Gotlib spera di valutare il suo uso in pazienti che non rispondono agli approcci clinici convenzionali o ai pazienti in fase avanzata della malattia in attesa di trapianto di midollo osseo.
“Si tratta di un’evoluzione di un trattamento che ha avuto origine nel 2002 da un paziente con una malattia completamente diversa”, ha spiegato Gotlib. “Abbiamo ipotizzato che Midostaurin avrebbe potuto funzionare nei pazienti con mastocitosi sistemica avanzata e questo ci ha portato da un caso clinico, all’attuale ricerca internazionale. Il nostro studio rappresenta più di un decennio di lavoro e di collaborazione tra il mondo accademico, l’industria farmaceutica e la comunità dei pazienti affetti dalla malattia e siamo molto fiduciosi che porterà all’approvazione di un nuovo trattamento per questa rara e devastante malattia “.
Fonte: Standford Medicine
