(COVID 19-Immagine: nuovo Coronavirus SARS-CoV-2. Micrografia elettronica a trasmissione di particelle di virus SARS-CoV-2, isolate da un paziente. Immagine acquisita e migliorata dal colore presso il NIAID Integrated Research Facility (IRF) a Fort Detrick, nel Maryland. Credito: Istituto nazionale di allergie e malattie infettive, NIH).
Nel marzo del 2020, migliaia di scienziati in tutto il mondo si sono uniti per rispondere a una domanda urgente e complessa: quali fattori genetici influenzano il motivo per cui alcuni pazienti COVID-19 sviluppano malattie gravi e pericolose per la vita che richiedono il ricovero in ospedale, mentre altri sviluppano solo sintomi lievi o del tutto assenti?
Un riassunto completo delle loro scoperte mai fino ad oggi realizzato, pubblicato su Nature, rivela 13 loci, o posizioni nel genoma umano, che sono fortemente associati all’infezione o a COVID-19 grave. I ricercatori hanno anche identificato fattori causali come il fumo e l’indice di massa corporea elevato. Questi risultati provengono da uno dei più grandi studi di associazione sull’intero genoma mai eseguiti, che include quasi 50.000 pazienti COVID-19 e due milioni di controlli non infetti.
I risultati potrebbero aiutare a fornire obiettivi per future terapie e illustrare il potere degli studi genetici nella conoscenza delle malattie infettive.
Questo sforzo globale, chiamato COVID-19 Host Genomics Initiative, è stato fondato nel marzo 2020 da Andrea Ganna, leader del gruppo presso l’Institute for Molecular Medicine Finland (FIMM), Università di Helsinki e Mark Daly, Direttore della FIMM e membro del Broad Institute del MIT e di Harvard. L’iniziativa è diventata una delle più estese collaborazioni nel campo della genetica umana e attualmente comprende più di 3.300 autori e 61 studi provenienti da 25 paesi.
Ben Neale, co-Direttore del Program in Medical and Population Genetics at the Broad e co-autore senior dello studio, ha affermato che mentre i vaccini conferiscono protezione contro l’infezione, c’è ancora un notevole margine di miglioramento nel trattamento della COVID-19 che può derivare dall’analisi genetica. Ha aggiunto che il miglioramento degli approcci terapeutici potrebbe aiutare ad arrestare la pandemia e trasformarla in una malattia endemica più localizzata e presente a livelli bassi, ma coerenti nella popolazione, proprio come l’influenza. “Meglio riusciamo a trattare COVID-19, più attrezzata potrebbe essere la comunità medica per gestire la malattia”, ha affermato il ricercatore.
Sfruttare la diversità
Per fare la loro analisi, il consorzio ha raccolto dati clinici e genetici da quasi 50.000 pazienti partecipanti allo studio che sono risultati positivi al virus e 2 milioni di controlli in numerose biobanche, studi clinici e società genetiche dirette al consumatore come 23andMe. Grazie alla grande quantità di dati che sono arrivati da tutto il mondo, gli scienziati sono stati in grado di produrre analisi statisticamente solide molto più rapidamente e da una maggiore diversità di popolazioni, di quanto un gruppo potesse avere da solo.
Dei 13 loci identificati finora dal team, due avevano frequenze più elevate tra i pazienti di origine dell’Asia orientale o dell’Asia meridionale rispetto a quelli di origine europea, sottolineando l’importanza della diversità nei set di dati genetici. “Abbiamo avuto molto più successo degli sforzi passati nel campionare la diversità genetica perché abbiamo fatto uno sforzo concertato per raggiungere le popolazioni di tutto il mondo”, ha affermato Daly. “Penso che abbiamo ancora molta strada da fare, ma stiamo facendo ottimi progressi”.
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Il team ha evidenziato uno di questi due loci in particolare, vicino al gene FOXP4, che è collegato al cancro del polmone. La variante FOXP4 associata a COVID-19 grave aumenta l’espressione del gene, suggerendo che l’inibizione del gene potrebbe essere una potenziale strategia terapeutica. Altri loci associati a COVID-19 grave includevano DPP9, un gene coinvolto anche nel cancro del polmone e nella fibrosi polmonare, e TYK2, che è implicato in alcune malattie autoimmuni.
Mari Niemi, anche lei alla FIMM e analista capo dello studio, afferma che il consorzio ha dato priorità alla comunicazione mentre gli scienziati analizzavano i dati, pubblicando immediatamente i risultati sul loro sito Web dopo che erano stati controllati per l’accuratezza. Il team spera che i loro risultati possano indicare la strada verso obiettivi utili per i farmaci riproposti.
I ricercatori continueranno a studiare più dati man mano che arriveranno e aggiorneranno i loro risultati attraverso il formato “Matters Arising” presso Nature. Inizieranno a studiare cosa differenzia il “lungo raggio”, o pazienti i cui sintomi COVID-19 persistono per mesi, dagli altri e continueranno a identificare ulteriori loci associati a infezioni e malattie gravi.
“Vorremmo mirare a ottenere una buona manciata di ipotesi terapeutiche molto concrete nel prossimo anno”, ha detto Daly. “Realisticamente, molto probabilmente affronteremo COVID-19 come un serio problema di salute per molto tempo. Qualsiasi terapia che emerge quest’anno, ad esempio, dal riutilizzo di un farmaco esistente basato su chiare intuizioni genetiche, avrebbe un grande impatto”.
Spiegano gli autori:
“Il corredo genetico di un individuo contribuisce alla suscettibilità e alla risposta all’infezione virale. Mentre i fattori ambientali, clinici e sociali giocano un ruolo nell’esposizione a SARS-CoV-2 e alla gravità della malattia COVID-19, anche la genetica dell’ospite può essere importante. L’identificazione di fattori genetici specifici dell’ospite può rivelare meccanismi biologici di rilevanza terapeutica e chiarire le relazioni causali dei fattori di rischio ambientali modificabili per l’infezione da SARS-CoV-2 e gli esiti. Abbiamo formato una rete globale di ricercatori per studiare il ruolo della genetica umana nell’infezione da SARS-CoV-2 e nella gravità della COVID-19. Descriviamo i risultati di tre meta-analisi di associazione genome-wide comprendenti fino a 49.562 pazienti COVID-19 provenienti da 46 studi in 19 paesi. Abbiamo riportato 13 loci significativi a livello di genoma associati all’infezione da SARS-CoV-2 o a gravi manifestazioni di COVID-19. Molti di questi loci corrispondono ad associazioni precedentemente documentate a malattie polmonari o autoimmuni e infiammatorie. Rappresentano anche meccanismi potenzialmente attuabili in risposta all’infezione. Le analisi di randomizzazione mendeliana supportano un ruolo causale per il fumo e l’indice di massa corporea per COVID-19 grave, sebbene non per il diabete di tipo II. L’identificazione di nuovi fattori genetici dell’ospite associati a COVID-19, con una velocità senza precedenti, è stata resa possibile dalla comunità di ricercatori che si sono riuniti per dare priorità alla condivisione di dati, risultati, risorse e quadri analitici. Questo modello di lavoro di collaborazione internazionale sottolinea ciò che è possibile per future scoperte genetiche nelle pandemie emergenti, o addirittura per qualsiasi malattia umana complessa“.
Un nuovo spazio per la genetica
Ganna ha sottolineato che gli scienziati sono stati in grado di trovare segnali genetici robusti grazie ai loro sforzi collaborativi, uno spirito coeso di condivisione dei dati e trasparenza e l’urgenza che deriva dal sapere che il mondo intero affronta la stessa minaccia allo stesso tempo. Ha aggiunto che i genetisti, che lavorano regolarmente con grandi set di dati, conoscono da molto tempo i vantaggi della collaborazione aperta. “Questo illustra solo quanto sia migliore la scienza – quanto va più veloce e quanto più scopriamo – quando lavoriamo insieme”, ha detto Ganna.
Daly, da parte sua, è entusiasta di quanto siano stati chiari e interpretabili i loro risultati per i genetisti. Dice che le intuizioni di questo lavoro sono state uniche e potenzialmente rivoluzionarie per il campo della genetica umana che è stato dominato da studi su malattie croniche comuni, malattie genetiche rare e cancro.
“Queste scoperte sono state davvero istruttive e questo ci ha fatto capire che c’è un grande potenziale non sfruttato nell’uso della genetica per comprendere e potenzialmente sviluppare terapie per le malattie infettive”, ha detto Daly. “Spero che questo dia un esempio di come potremmo portare gli approcci della genetica delle popolazioni a una nuova serie di problemi che sono particolarmente importanti nelle parti in via di sviluppo del mondo”.
Fonte: Nature
