Malattie polmonari-Immagine Credit Public Domain-
Gli scienziati della UMass Chan Medical School hanno sviluppato una tecnologia per fornire la terapia genica direttamente al tessuto polmonare attraverso la somministrazione intranasale, uno sviluppo che potrebbe potenzialmente creare una nuova classe di trattamenti per le malattie polmonari.
Pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences , lo studio condotto da un team multidisciplinare di biologi che si occupano dell’RNA, biologi chimici, immunologi e virologi, descrive la consegna di molecole di siRNA localmente al tessuto polmonare. È la prima dimostrazione che le molecole di siRNA multimeriche possono essere assorbite nel polmone dopo la somministrazione intranasale e ottenere un silenziamento genetico sicuro e robusto. Ancora più importante, la tecnologia della piattaforma è adattabile a malattie polmonari come la fibrosi polmonare e i virus respiratori.
“Il raggiungimento di un silenziamento robusto a questo livello ben tollerato non è mai stato raggiunto prima“, ha affermato Vignesh N. Hariharan, Ph.D., coautore dello studio e associato post-dottorato nel laboratorio di Anastasia Khvorova, Ph.D. ., Cattedra della Famiglia Remondi in Ricerca Biomedica e Professore di Terapia dell’RNA. “Abbiamo ottenuto un silenziamento sufficiente per dimostrare che l‘efficacia antivirale può essere eseguita con siRNA e pensiamo che questa architettura sia la via da seguire per utilizzare terapeuticamente il silenziamento dell’RNA nei polmoni. Ciò aprirebbe potenzialmente una nuova classe di terapie per il trattamento delle malattie polmonari”.
Utilizzando la nuova impalcatura chimica, il Dott. Hariharan e colleghi hanno fornito con successo molecole di siRNA bivalenti stabilizzate a modelli animali che hanno bloccato SARS-CoV-2 e prevenuto l’infezione.
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“E’ difficile fornire molecole di RNA al polmone perché è un organo molto sensibile a potenziali tossine e particelle che possono causare reazioni immunitarie“, ha detto Hariharan.
Il piccolo RNA interferente (siRNA) è una classe di molecole di RNA corte e non codificanti, lunghe solo da 20 a 24 paia di basi, che si trovano nelle cellule e che possono essere prodotte sinteticamente. Fanno parte del sistema di interferenza dell’RNA (RNAi) identificato per la prima volta dal premio Nobel 2006 Craig Mello presso la UMass Chan Medical School.
Le molecole di siRNA interferiscono con l’espressione dei geni legandosi all’RNA messaggero (mRNA) dopo che è stato trascritto dal genoma. Una volta legato al suo bersaglio, il siRNA recluta proteine cellulari che tagliano l’mRNA, che viene poi degradato naturalmente dalla cellula prima che possa produrre la proteina corrispondente. Ciò impedisce alla cellula di produrre proteine da quella specifica sequenza genetica.
“Se pensi alla cellula come a un enorme blocco di testo in un programma di elaborazione testi, siRNA è come una funzione di “ricerca e trova”; usando la giusta combinazione di lettere puoi trovare qualsiasi parola nel testo, o in questa analogia, qualsiasi sequenza genetica“, ha affermato Jonathan K. Watts, Ph.D., Professore esperto di terapie con RNA e coautore dello studio. “Usando siRNA possiamo sovvertire il processo di produzione delle proteine eliminando specifiche sequenze di mRNA che causano malattie prima che vengano trasformate in una proteina, permettendoci di curare la malattia“.
In un modello murino di SARS-CoV-2, il Dottor Watts e colleghi sono stati in grado di fornire un siRNA che si legava e degradava l’mRNA virale all’interno delle cellule. La sequenza presa di mira dai ricercatori è stata trovata in tutte le varianti conosciute del SARS-Cov-2, inclusi delta e omicron, portando il team a credere che la sua funzione fosse fondamentale per la sopravvivenza del virus. La consegna di questo siRNA modificato chimicamente a modelli animali ha ridotto la traduzione proteica dal 60 all’80%, un livello abbastanza forte da prevenire l’infezione.
“L’ottimizzazione dell’impalcatura chimica è la chiave per l’applicazione clinica della terapia con siRNA nel tessuto polmonare“, ha affermato Watts. “Esistono altri meccanismi di consegna, come gli RNA rivestiti di lipidi, che funzionano bene per tessuti come il fegato, ma questo approccio non è facile da adattare per il polmone“.
Immagine: le immagini fluorescenti del tessuto polmonare dopo il trattamento (in alto, in rosso) mostrano la distribuzione locale di siRNA modificato chimicamente e un robusto silenziamento genico nel polmone. Credito: UMass Chan Medical School–
Realizzando la molecola di siRNA con nucleotidi modificati chimicamente, Watts e colleghi possono proteggere il siRNA dall’essere degradato troppo rapidamente dalle cellule. Ciò mantiene il siRNA nel polmone più a lungo e gli consente di superare la risposta immunitaria.
I ricercatori applicheranno questo nuovo approccio chimico per fornire siRNA al polmone per altre malattie polmonari tra cui la fibrosi polmonare e l’asma.
Fonte:PNAS
