Malattie neurodegenerative: dal colesterolo nuovo approccio terapeutico

(Malattie neurodegenerative-Immagine Credit Public Domain).

Scienziati di Singapore hanno scoperto che il cervello non ha la capacità di mantenere la guaina mielinica ricca di colesterolo che protegge e isola i neuroni quando una proteina chiamata TDP-43 è assente.

Rispetto a una cellula normale (a sinistra), un oligodendrocita privo di TDP-43 (al centro) produce meno mielina (verde) perché non è in grado di sintetizzare o assorbire quantità sufficienti di colesterolo. L’integrazione di cellule carenti di TDP-43 con colesterolo (a destra) ripristina la produzione di mielina. Credito immagine: ©2021 Ho et al. Originariamente pubblicato su Journal of Cell Biology.

Pubblicato il 4 agosto ²⁰²¹ sul Journal of Cell Biology (JCB), lo studio riporta che il ripristino dei livelli di colesterolo potrebbe essere una nuova strategia terapeutica per curare le malattie legate a TDP-43.

La proteina TDP-43 è associata a varie malattie neurodegenerative, come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la demenza frontotemporale (FTD). TDP-43 ha diversi ruoli chiave all’interno delle cellule; tuttavia, in determinate condizioni, tende ad aggregarsi per sviluppare aggregati dannosi che danneggiano le cellule e inibiscono il TDP-43 dal svolgere le sue normali funzioni.

I cervelli della maggior parte dei pazienti con SLA e circa il 45% dei pazienti con FTD presentano aggregati TDP-43. Questi aggregati sono anche associati a molti altri disturbi neurodegenerativi, inclusi alcuni casi di malattia di Alzheimer.

Oltre ad essere formati nei neuroni, gli aggregati si formano anche in altri tipi di cellule cerebrali come gli oligodendrociti che salvaguardano i neuroni e accelerano la trasmissione dell’impulso nervoso avvolgendo i neuroni in una sostanza grassa nota come mielina.

Shuo-Chien Ling e il team della Yong Loo Lin School of Medicine dell’Università Nazionale di Singapore hanno precedentemente dimostrato che gli oligodendrociti richiedono TDP-43 per sopravvivere e avvolgere i neuroni nella mielina. “In particolare, abbiamo scoperto che i topi con oligodendrociti privi di TDP-43 sviluppano fenotipi neurologici progressivi che portano a letalità precoce. Questi fenotipi sono stati accompagnati dalla morte degli oligodendrociti e dalla progressiva perdita di mielina”, diceShuo-Chien Ling, Scuola  di Medicina Yong Loo Lin, Università Nazionale di Singapore.

Come parte del nuovo studio, Ling e il team hanno identificato che gli oligodendrociti diventano disfunzionali in assenza di TDP-43 perché non possono sintetizzare o assorbire il colesterolo di cui hanno bisogno per sostenere la sintesi della mielina.

Il colesterolo costituisce un componente chiave della mielina: il 25% del colesterolo totale del corpo si trova nel sistema nervoso centrale. È noto che gli oligodendrociti producono da soli grandi quantità di colesterolo. Tuttavia, possono anche ottenerlo da altre cellule cerebrali chiamate astrociti.

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Ling e il team hanno identificato che quando TDP-43 è assente, gli oligodendrociti mancano di molti degli enzimi necessari per produrre il colesterolo mentre esibiscono livelli più bassi del recettore della lipoproteina a bassa densità che può assorbire il colesterolo dall’esterno della cellula. Quando queste cellule carenti di TDP-43 sono state integrate con il colesterolo, la loro capacità di mantenere la guaina mielinica è stata ripristinata.

I pazienti possono manifestare difetti simili nel metabolismo del colesterolo, dove la formazione di aggregati potrebbe inibire TDP-43 a svolgere le sue normali funzioni. Ling e il team hanno studiato campioni di cervello di pazienti FTD e hanno identificato che i loro oligodendrociti sintetizzavano quantità inferiori di due enzimi principali necessari per la sintesi del colesterolo, mentre il recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità era integrato negli aggregati TDP-43. “I nostri risultati indicano che l’interruzione simultanea della sintesi e dell’assorbimento del colesterolo è probabilmente una delle cause del fenotipo di demielinizzazione osservato nei topi con oligodendrociti carenti di TDP-43 e suggeriscono che i difetti nel metabolismo del colesterolo possono contribuire alla SLA e all’FTD, così come altri malattie neurodegenerative caratterizzate da aggregati TDP-43″, dice Shuo-Chien Ling, Scuola di Medicina Yong Loo Lin, Università Nazionale di Singapore.

Pertanto, i ricercatori hanno osservato che i farmaci con la capacità di modulare il metabolismo del colesterolo potrebbero rivelarsi un approccio terapeutico innovativo per il trattamento di tali malattie.