(Malattie Infiammatorie-Immagine Credit Public Domain).
Le cellule immunitarie svolgono un ruolo chiave nella mediazione delle risposte infiammatorie. La disregolazione nei meccanismi di segnalazione che operano attraverso le cellule immunitarie può innescare malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide che causano dolore e gonfiore alle articolazioni.
Una tale cellula immunitaria nota per essere coinvolta nelle malattie autoimmuni è la cellula dendritica. L’attività delle cellule dendritiche è regolata dall’immunorecettore delle cellule dendritiche (DCIR) presente sulla loro superficie, che comprende un dominio di riconoscimento dei carboidrati che può legarsi a porzioni di zucchero presenti su altre proteine o superfici cellulari, in maniera dipendente dal calcio. Anche l’attività degli osteoclasti, coinvolti nella degradazione ossea, è regolata dal DCIR. Tuttavia, si sa poco sui partner interagenti di DCIR che aiutano a mediare le risposte infiammatorie.
Sebbene sia noto che l’immunorecettore delle cellule dendritiche (DCIR) media l’infiammazione e il metabolismo osseo, i ligandi che legano il DCIR e i meccanismi alla base dell’attività del DCIR rimangono poco conosciuti.
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I ricercatori giapponesi hanno ora identificato “N-glicano asialo-biantennare”, una glicoproteina presente sulla superficie delle cellule ossee e delle cellule dendritiche, come ligando funzionale del DCIR. Le loro scoperte potrebbero aiutare a comprendere il ruolo del DCIR nella patogenesi delle malattie autoimmuni e dei disturbi ossei e sviluppare nuove terapie mirate.
Rappresentazione schematica dell’attività dell’immunorecettore delle cellule dendritiche durante l’infiammazione. La neuraminidasi sopprime l’artrite autoimmune e l’encefalomielite inibendo l’attività delle cellule dendritiche e degli osteoclasti attraverso la rimozione dell’acido sialico, esponendo così l’N-glicano asialo-biantennare (NA2) e generando segnali inibitori attraverso l’immunorecettore delle cellule dendritiche (DCIR).
Credito immagine: Yoichiro Iwakura della Tokyo University of Science
Un team di ricercatori giapponesi guidato dal Professor Yoichiro Iwakura del Dipartimento di scienze sperimentali sugli animali presso l’Istituto di ricerca per le scienze biomediche dell’Università della scienza di Tokyo, ha ora approfondito la comprensione dei meccanismi alla base dell’attività del DCIR. Nel loro lavoro precedente, i ricercatori hanno riferito che i topi carenti di DCIR sviluppano spontaneamente artrite e disturbi metabolici ossei. Basandosi su questa scoperta, in un recente studio pubblicato sul Journal of Experimental Medicine, i ricercatori hanno cercato di chiarire i partner di legame DCIR e i meccanismi di segnalazione immunitaria coinvolti nelle malattie infiammatorie. “In questo studio, abbiamo identificato un nuovo ligando funzionale di DCIR, probabilmente coinvolto nella patogenesi dell’artrite e di altre malattie autoimmuni come la sclerosi multipla. Siamo fiduciosi che il nostro lavoro possa far progredire la ricerca dell’immunologia e della glicobiologia nelle malattie infiammatorie”, spiega il Prof. Iwakura.
I ricercatori hanno iniziato lo studio identificando potenziali ligandi (molecole che si legano ai recettori cellulari) di DCIR sulle cellule immunitarie e ossee e hanno scoperto che il DCIR si lega alle glicoproteine presenti sulla superficie dei macrofagi e degli osteoclasti, questi ultimi differenziandosi dai macrofagi derivati dal midollo osseo (BMM) e coinvolti nella degenerazione e nel rimodellamento osseo. In un’ulteriore caratterizzazione della glicoproteina, hanno notato che questa interazione era specifica per “N-glicano asialo-biantennario (NA2)”, una frazione di carboidrati complessi comprendente varie molecole di zucchero.
Dopo aver identificato il ligando DCIR, il team ha quindi cercato di comprendere l’effetto del DCIR sulla differenziazione degli osteoclasti e “sull’osteoclastogenesi”, un processo che contribuisce alla perdita ossea. È interessante notare che le cellule carenti di DCIR hanno mostrato un aumento significativo dell’espressione dei geni associati all’osteoclastogenesi. Come ipotizzato dai ricercatori, l’espressione di DCIR ha significativamente soppresso la differenziazione degli osteoclasti, suggerendo così il DCIR come un inibitore indipendente dell’osteoclastogenesi. A ulteriore conferma di questa scoperta, è stato dimostrato che una versione mutante di DCIR, incapace di riconoscere i residui di carboidrati, non mostra questo effetto inibitorio.
Decodificato il ruolo di DCIR nella differenziazione degli osteoclasti e il suo ligando interagente, NA2, il team ha poi esaminato l’effetto di NA2 sull’osteoclastogenesi. Coerentemente con la loro precedente scoperta, il trattamento con NA2 ha soppresso la differenziazione degli osteoclasti dai BMM wild-type, ma non dalle cellule carenti di DCIR, sottolineando il ruolo di NA2 come ligando funzionale specifico di DCIR che sopprime l’osteoclastogenesi.
Facendo un ulteriore passo avanti, i ricercatori hanno trattato modelli di malattia autoimmune di topo con neuraminidasi, un enzima che rimuove i residui terminali di “acido sialico” dall’N-glicano, migliorando così l’esposizione di NA2. Con loro grande gioia, il trattamento con neuraminidasi ha ulteriormente soppresso le malattie autoimmuni come l’artrite autoimmune o l’encefalomielite autoimmune sperimentale, ancora una volta, in modo dipendente dal DCIR! Inoltre, il trattamento con neuraminidasi ha migliorato l’infiammazione e la perdita ossea associata in un modello murino di artrite, confermando così i risultati in vitro e in vivo.. È stato scoperto che l‘effetto inibitorio dell’interazione DCIR-NA2 sulle malattie autoimmuni è mediato dalla soppressione della capacità di presentare l’antigene delle cellule dendritiche e dalla conseguente diminuzione dell’attivazione di altre cellule immunitarie che contribuiscono all’infiammazione.
Tutti questi risultati, insieme, evidenziano un nuovo meccanismo regolatorio della segnalazione DCIR coinvolto nella soppressione dell’autoimmunità e dell’eccessiva perdita ossea. Commentando le applicazioni cliniche del loro lavoro, il Prof. Iwakura osserva: “ Ci si aspetta che i nostri risultati contribuiscano alla comprensione della patogenesi delle malattie autoimmuni umane come l’artrite reumatoide e allo sviluppo di nuove terapie per il trattamento del metabolismo immunitario e osseo“.
