(Malattie epatiche-Immagine Credit Public Domain).
Per la prima volta sono state identificate mutazioni del DNA nelle cellule epatiche che influiscono sul metabolismo e sulla sensibilità all’insulina nei pazienti con malattia epatica. Queste mutazioni sono specifiche per le malattie del fegato associate all’obesità, al diabete di tipo 2 e al consumo cronico di alcol.
Lo studio, condotto dal Wellcome Sanger Institute, dal Cancer Research UK Cambridge Institute, dal team Cancer Grand Challenges Mutographs e dai collaboratori, ha identificato cinque geni che sono mutati nelle persone con malattie epatiche e ha offerto una comprensione più profonda del ruolo che tre di questi geni svolgono nel metabolismo disordinato dei grassi osservato nella steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e nel consumo cronico di alcol.
La ricerca, pubblicata il 13 ottobre 2021 in Nature, mostra che queste mutazioni riducono la sensibilità delle cellule del fegato all’insulina, con resistenza all’attività dell’insulina che è il segno distintivo del diabete di tipo 2. Questi risultati dimostrano che le mutazioni acquisite durante la vita di una persona potrebbero compromettere la capacità del fegato di rispondere normalmente a zuccheri e grassi alimentari.
In futuro, la comprensione del modello delle mutazioni genetiche nel fegato di un paziente potrebbe aiutare a identificare la diagnosi corretta. Questi modelli di mutazioni potrebbero essere utilizzati anche per caratterizzare diversi sottotipi di malattie del fegato, eventualmente aiutando ad abbinare i trattamenti a ciascun gruppo. Inoltre, sebbene siano necessari ulteriori studi, questa ricerca potrebbe portare a un potenziale nuovo modello per comprendere come le mutazioni in tipi cellulari specifici possono contribuire a malattie metaboliche sistemiche, come il diabete.
Attualmente, si stima che ci siano circa 1,5 miliardi di casi di malattia epatica cronica in tutto il mondo, con la malattia del fegato che è la terza causa di morte prematura nel Regno Unito. Le cause più comuni di malattia epatica cronica sono il consumo cronico di alcol, l’epatite virale e la NAFLD, che è collegata all’obesità e al diabete di tipo 2.
Questa nuova ricerca ha analizzato 1590 genomi da 34 campioni di fegato di pazienti, inclusi fegati sani e quelli con malattie del fegato. Il team ha identificato cinque geni nelle cellule del fegato , altrimenti note come epatociti, che sono mutati in pazienti con malattie del fegato. Tre di questi erano geni che hanno un impatto diretto sul modo in cui le cellule del fegato metabolizzano il grasso e rispondono all’insulina.
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Quando c’è un elevato consumo di alcol o calorie, l’insulina segnala alle cellule del fegato di assorbire, elaborare e immagazzinare una grande quantità di grasso. Se questo viene sostenuto per lunghi periodi di tempo, l’onere di immagazzinare questo grasso in eccesso danneggia le cellule, portando a infiammazioni, malattie croniche del fegato e infine cicatrici (cirrosi) del fegato.
Le cellule che hanno mutazioni nei geni identificati nel documento non reagiscono alla segnalazione dell’insulina e quindi non assorbono i grassi. Ciò consente loro di sfuggire ai danni causati dall’accumulo di grasso in eccesso e consente a queste cellule mutate di sopravvivere e crescere. Tuttavia, sebbene queste mutazioni forniscano un beneficio alla singola cellula epatica, possono compromettere la capacità di quella cellula di contribuire alla funzione del fegato nel suo insieme.
Sorprendentemente, molti dei pazienti con malattie epatiche avevano più mutazioni indipendenti nei geni del metabolismo. In alcuni pazienti, ciò ha portato a mutazioni che colpiscono collettivamente fino al 15-25% dell’intero fegato e avere un numero così elevato di cellule epatiche portatrici di mutazioni potrebbe portare a cambiamenti a livello di organo nella funzione epatica.
Il Dr. Stanley Ng, primo autore e Postdoctoral Fellow presso il Wellcome Sanger Institute, ha affermato che “la malattia del fegato è una malattia complessa che spesso si trova al centro di altri problemi e condizioni come l’obesità e il diabete di tipo 2. Tuttavia, la relazione tra queste malattie è poco conosciuta. Mentre sono necessari ulteriori studi per comprendere i legami genetici tra queste condizioni e quali sono le conseguenze cliniche delle mutazioni per i nostri pazienti, la nostra ricerca porta a nuove affascinanti conoscenze sulle malattie sistemiche e su come diagnosticarle, gestirle e trattarle”.
Il Dr. Matthew Hoare, autore senior, Advanced Clinician Scientist presso il Cancer Research UK Cambridge Institute e membro del CRUK Cambridge Center Early Detection Programme, ha affermato che “comprendere il ruolo di queste e altre mutazioni nelle malattie del fegato potrebbe aiutare a identificare coloro che saranno a maggior rischio di complicazioni future, come problemi metabolici o cancro al fegato. È interessante notare che nessuna delle mutazioni nei geni del metabolismo è stata collegata allo sviluppo del cancro al fegato, forse perché le cellule tumorali sono affamate di sostanze nutritive e queste mutazioni possono effettivamente interrompere il capacità delle cellule di soddisfare tali richieste metaboliche. Queste informazioni possono rivelarsi utili per comprendere i cambiamenti sperimentati da un cancro al fegato mentre si evolve da uno sfondo di malattia epatica cronica”.
Il Dr. David Scott, Direttore del Cancer Grand Challenges presso Cancer Research UK, ha affermato che “il team Cancer Grand Challenges Mutographs sta aiutando a trasformare la nostra comprensione del legame tra mutazioni e cancro. Questo studio dimostra che l’ampiezza di tale lavoro va oltre il cancro, aiutandoci a saperne di più sul ruolo delle mutazioni in altre malattie, come le malattie epatiche”.
Fonte:Nature
