Malattie cerebrali/oligonucleotidi antisenso-Immagine Credit Public Domain-
Una terapia promettente per una serie di malattie cerebrali coinvolge gli oligonucleotidi antisenso (ASO), molecole specializzate in grado di modulare l’RNA e alterare la produzione di proteine, iniettati direttamente nel liquido cerebrospinale, nello spazio intorno al cervello e al midollo spinale. Sfortunatamente, quando gli ASO vengono iniettati in questo modo, spesso causano gravi effetti collaterali.
In un recente studio pubblicato su Molecular Therapy—Nucleic Acids, i ricercatori giapponesi hanno rivelato che tali effetti collaterali sono causati da squilibri del calcio nel cervello e possono essere migliorati dai modulatori del bilancio del calcio.
Si pensa che molte malattie cerebrali siano causate da proteine specifiche. Gli ASO possono essere creati per legarsi all’RNA che fornisce un modello per una proteina correlata alla malattia, di solito con l’obiettivo di produrre più o meno proteine. Per alterare la produzione di proteine solo nel cervello, gli ASO vengono quindi iniettati direttamente nel liquido cerebrospinale dei pazienti , che scorre dentro e intorno all’intero cervello e al midollo spinale. Tuttavia, attualmente è disponibile solo un trattamento ASO di questo tipo, per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale.
Molti altri ASO promettenti possono indurre neurotossicità (ovvero, causano disturbi della coscienza o della funzione motoria), che viene vissuta come effetto collaterali spiacevole e talvolta pericolosa per la vita. Poiché la ragione di questa neurotossicità è relativamente sconosciuta, è difficile trattare la neurotossicità correlata all’ASO o creare nuovi ASO con bassa neurotossicità. I ricercatori della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) volevano affrontare questo problema.
“Abbiamo utilizzato tre diversi ASO che sappiamo essere neurotossici e li abbiamo iniettati nel liquido cerebrospinale dei topi“, afferma l’autore principale Chunyan Jia. “I topi hanno mostrato molti comportamenti anomali che indicavano una neurotossicità acuta e questi comportamenti erano correlati ai cambiamenti nei livelli di calcio, misurati in altri esperimenti con cellule neuronali“.
Nello specifico, quando gli ASO neurotossici sono stati usati per trattare le cellule, hanno ridotto i livelli di calcio libero all’interno delle cellule. È importante sottolineare che queste riduzioni sono state associate ai livelli di neurotossicità nei topi. I risultati hanno indicato che i livelli di calcio all’interno delle cellule sono importanti per modulare la neurotossicità dell’ASO e hanno suggerito modi per modificare l’equilibrio del calcio per ridurre la neurotossicità.
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Immagine: Gli oligonucleotidi antisenso per il trattamento delle malattie neurologiche, iniettati direttamente nel liquido cerebrospinale negli spazi intorno al cervello, possono causare effetti collaterali, anomalie della coscienza o della funzione motoria. Questi effetti collaterali possono essere previsti dalla diminuzione del calcio nelle cellule neuronali. Credito: Dipartimento di Neurologia e Scienze Neurologiche, TMDU
“I nostri risultati hanno importanti implicazioni per lo sviluppo di terapie ASO efficaci con meno effetti collaterali dannosi”, spiega Kotaro Yoshioka, autore senior.
“Oltre a suggerire farmaci che possono essere utilizzati insieme agli ASO per ridurre la neurotossicità, abbiamo anche segnalato una relazione tra alcune sequenze nucleotidiche negli ASO e una maggiore neurotossicità; questa informazione può essere utile quando si scelgono potenziali ASO per uso clinico“, afferma Takanori Yokota , direttore del gruppo di ricerca.
Dato che molte malattie neurologiche non hanno cura o trattamento efficace, lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici è molto importante. I risultati di questo studio apriranno la strada a più terapie basate su ASO con minori effetti collaterali e dovrebbero anche migliorare lo sviluppo di ASO per malattie cerebrali molto rare.
