Malattie cardiache: trovato nuovo target teraperutico

(Malattie cardiache-Immagine Credit Public Domain).

Come una pompa del carburante guasta che causa una perdita di potenza del motore in un’auto, un cuore malato può incidere gravemente sulle prestazioni del corpo. Per alcuni pazienti, compiti come salire una rampa di scale o attraversare una stanza, alla fine si trasformano in sforzi estenuanti. Questo perché, nel tempo, indipendentemente dalla causa sottostante, il danno cardiaco in genere progredisce a causa di una raffica costante di stress ossidativo e lipidi tossici che alterano l’energia delle cellule cardiache e, in definitiva, la capacità del cuore di funzionare normalmente.

Lo stress ossidativo si verifica quando le molecole dannose contenenti ossigeno sono più numerose degli antiossidanti utili, portando a reazioni dannose con proteine, DNA e altri componenti cellulari. Ora, in due nuovi studi, i ricercatori della Lewis Katz School of Medicine della Temple University (LKSOM) mostrano che nel cuore, una molecola in particolare, Kruppel-like factor (KLF) -5, alimenta da sola la generazione di molecole ossidanti e l’accumulo di lipidi tossici noti come ceramidi nel cuore, esacerbando la disfunzione cardiaca. Questi studi sono i primi a identificare KLF5 come mediatore comune del danno cardiaco in modelli animali di diverse malattie che portano a una funzione cardiaca anormale, inclusi diabete e infarto.

“I nostri risultati rivelano KLF5 come un nuovo obiettivo per diversi tipi di malattie cardiache”, ha affermato Konstantinos Drosatos, Ph.D., Professore associato di farmacologia presso il Center for Translational Medicine, il Center for Metabolic Disease Research e Alzheimer’s Center at Temple a LKSOM. “Come fattore unificante che guida lo stress ossidativo e l’accumulo di lipidi tossici nel cuore, le implicazioni del target KLF5 potrebbero essere di vasta portata, aprendo il trattamento per una vasta gamma di malattie che coinvolgono la disfunzione cardiaca“.

Nel primo studio, pubblicato online il 2 dicembre sulla rivista Circulation Research, il Dr. Drosatos e colleghi hanno studiato il coinvolgimento di KLF5 in un modello murino di cardiomiopatia diabetica. La cardiomiopatia diabetica è una delle principali complicanze del diabete ed è caratterizzata in particolare da alterazioni del metabolismo delle cellule cardiache e danno ossidativo. Il nuovo studio ha mostrato che i pazienti con diabete hanno alti livelli di espressione di KLF5 nel cuore.

I ricercatori hanno scoperto che i topi con cardiomiopatia diabetica hanno similmente un’elevata espressione di KLF5 e hanno scoperto che alti livelli di KLF5 sono collegati all’accumulo di ceramidi nel cuore. È noto che le ceramidi, che si trovano naturalmente nella membrana cellulare, raggiungono livelli tossici in presenza di insulino-resistenza e gravi danni cardiaci come quelli inflitti da infarto.

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Il team di Temple ha dimostrato che nei topi, tuttavia, questi effetti dannosi potrebbero essere fermati. “L’inibizione di KLF5 con un farmaco, così come con interventi genetici, non solo ha ridotto lo stress ossidativo e ha impedito l’accumulo di ceramide, ma ha anche ripristinato la funzione cardiaca”, ha spiegato Drosatos.

Il secondo studio è stato pubblicato online il 12 gennaio sulla rivista Circulation.

Lo studente Matthew Hoffman, del team del Dr. Drosatos, ha studiato il ruolo di KLF5 nei topi con insufficienza cardiaca indotta da ischemia cardiaca, un blocco improvviso e grave del flusso sanguigno al cuore. L’ischemia cardiaca è tipicamente seguita da ampi aumenti dei lipidi tossici, in particolare le ceramidi. I ricercatori sono stati in grado di dimostrare che KLF5 causa la produzione di ceramidi che sono alla base del danno alla parete cardiaca. L’accumulo di ceramide è stato guidato dalla sovraespressione indotta da KLF5 di una molecola nota come SPT1.

“Il passo successivo è determinare se la gravità delle malattie cardiache o il modo in cui i pazienti rispondono al trattamento è associato a un aumento di KLF5“, ha detto Drosatos. “Sappiamo dalle osservazioni cliniche, ad esempio, che alcuni pazienti con insufficienza cardiaca sono meno reattivi di altri agli interventi terapeutici. Vogliamo sapere se KLF5 è un fattore che definisce quanto bene i pazienti risponderanno ai trattamenti“.

Inoltre, il Dr. Drosatos e colleghi hanno in programma di cercare proteine ​​che regolano KLF5 e ampliare la comprensione del ruolo e del percorso di attivazione di KLF5 nel cuore e in altri tessuti.