Un processo di degradazione proteica interrotto nelle cellule del muscolo cardiaco può portare a una serie di gravi malattie cardiache.
Nel caso della cardiomiopatia dilatativa, un ingrossamento patologico delle camere cardiache, i ricercatori del Max Planck Institute for Heart and Lung Research di Bad Nauheim hanno ora identificato una causa: un basso livello dell’enzima Ubiquitin-specific peptidase 5 (USP5) porta a un accumulo di Ubiquitina nelle cellule del muscolo cardiaco e alla formazione di aggregati proteici, che scatenano malattie cardiache. L’aumento dei livelli di USP5 nelle cellule del muscolo cardiaco protegge il cuore da processi di degradazione dannosi, offrendo una prospettiva per nuove terapie.
La cardiomiopatia dilatativa è un ingrossamento patologico di una o entrambe le camere cardiache, compresi gli atri. La conseguente restrizione della funzione cardiaca è causata da danni strutturali alle cellule del muscolo cardiaco. La conseguenza è l’insufficienza cardiaca, che può portare alla morte senza un trapianto di cuore. Le opzioni terapeutiche esistenti di solito non possono fermare o invertire la progressione della malattia.
Alla ricerca di nuovi approcci terapeutici, i ricercatori del dipartimento di Thomas Braun presso il Max Planck Institute for Heart and Lung Research hanno studiato i processi molecolari della degradazione proteica nelle cellule del muscolo cardiaco. Yvonne Eibach e Silke Kreher, entrambe prime autrici dello studio pubblicato su Science Advances, insieme ai loro partner di ricerca, hanno scoperto delle perturbazioni nel processo che serve allo smaltimento delle proteine difettose o non più necessarie.
Le proteine difettose o non più necessarie vengono collegate con catene di una molecola chiamata Ubiquitina e quindi contrassegnate per lo smaltimento. Lo smaltimento avviene nei cosiddetti proteasomi, che sono fabbriche di smaltimento dei rifiuti cellulari. Prima che le proteine vengano immesse in questa fabbrica, le catene di Ubiquitina vengono scisse e le catene devono essere divise nelle loro singole parti. Se ciò non avviene, l’intero processo di smaltimento dei rifiuti crolla.
Responsabile della scissione delle catene di Ubiquitina è l’enzima Ubiquitin-specific peptidase 5 (USP5), che si eresenta in una forma specifica nelle cellule del muscolo cardiaco. L’enzima è fondamentale per il riciclaggio dell’Ubiquitina e quindi garantisce un equilibrio tra sintesi e degradazione proteica.
Bassi livelli di USP5 scatenano la cardiomiopatia
I ricercatori di Bad Nauheimer hanno ora scoperto in studi sugli animali con topi che bassi livelli di USP5 innescano la cardiomiopatia dilatativa. “Attraverso un intervento genetico, siamo stati in grado di eliminare specificamente l’USP5 nelle cellule del muscolo cardiaco di animali adulti. Se l’USP5 era quindi mancante, si sviluppava una cardiomiopatia dilatativa in seguito“, ha riferito Kreher.
Il coautore Eibach aggiunge: “Utilizzando la risonanza magnetica come metodo di imaging, siamo stati in grado di dimostrare in modo impressionante che in questi animali l’intero cuore era notevolmente ingrandito e la capacità di pompaggio era fortemente limitata”.
Al microscopio, i ricercatori hanno anche riscontrato un aumento dei depositi proteici, che è una conseguenza diretta della degradazione interrotta delle proteine, poiché queste non riescono a raggiungere i proteasomi senza USP5.
Ulteriori esperimenti dovrebbero chiarire l’importanza dell’USP5 nelle malattie cardiache e indagare se una maggiore produzione di USP5 possa portare a miglioramenti terapeutici: “Abbiamo utilizzato un intervento genetico per far sì che le cellule del muscolo cardiaco producessero USP5 in eccesso e poi abbiamo sottoposto gli animali a carichi di pressione maggiori”, ha affermato Kreher. “Tali carichi di pressione maggiori si riscontrano, ad esempio, nell’ipertensione e nel restringimento delle valvole cardiache.
“Gli animali con una maggiore produzione di USP5 hanno reagito molto meglio al carico di pressione aumentato e hanno mostrato significativamente meno processi di degradazione dannosi nel cuore. In definitiva, gli animali se la sono cavata molto meglio degli animali di controllo“, ha aggiunto Eibach.
Dai topi agli uomini
I ricercatori di Bad Nauheimer erano particolarmente interessati a valutare la rilevanza clinica dei risultati. “Per questo, abbiamo esaminato le biopsie cardiache di pazienti con cardiomiopatia dilatativa, fornite dall’adiacente clinica Kerkhoff”, ha affermato Eibach.
“E in effetti, abbiamo scoperto che nei cuori dei pazienti il livello di USP5 era significativamente ridotto. Abbiamo anche trovato gli aggregati proteici che avevamo osservato nei topi nelle cellule muscolari cardiache malate dei pazienti“, ha spiegato Kreher.
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Il capo del dipartimento, Thomas Braun, ha affermato: “Per la prima volta il nostro studio evidenzia il ruolo del riciclo dell’ubiquitina nella cardiomiopatia dilatativa, per la quale l’USP5 è essenziale”.
I ricercatori di Bad Nauheimer sperano di trovare nuove opzioni terapeutiche: “Supponiamo che l’inibizione della degradazione dell’USP5 o l’aumento terapeutico della concentrazione dell’USP5 nelle cellule del muscolo cardiaco ridurrà l’aggregazione proteica e quindi rallenterà almeno la progressione della malattia”, ha affermato Braun.
Fonte:Science Advances