Immagine: Public Domain
La malattia epatica correlata all’alcool (ALD) è una condizione mortale che colpisce oltre 150 milioni di persone in tutto il mondo ed è senza trattamento disponibile oltre al trapianto.
Ma ora, un team guidato da ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) ha scoperto le pietre miliari chiave dell’ALD che potrebbero fornire obiettivi per lo sviluppo della terapia farmacologica.
Il lavoro è stato recentemente pubblicato in Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS).
Questa ricerca rivoluzionaria è stata realizzata combinando l’analisi della sequenza di RNA di campioni di fegato di pazienti con studi su topi transgenici. Il team ha identificato due promettenti potenziali obiettivi molecolari per lo sviluppo di farmaci per la ALD: cGAS e Cx32. L’autore principale dello studio è Jay Luther, MD, gastroenterologo e Direttore del Mass General Alcohol Liver Center. L’autore senior è Suraj J. Patel, MD, Ph.D., ricercatore nel dipartimento di Medicina. “Ora che conosciamo i principali attori in questo percorso, abbiamo finalmente obiettivi farmacologici per lo sviluppo di un trattamento“, afferma Luther. “Fino ad ora, non abbiamo avuto alcun vantaggio. Nel frattempo, il numero di pazienti è cresciuto”. I ricercatori sapevano già che la morte delle cellule epatiche (epatociti) nella malattia di Alzheimer è guidata dal fattore regolatorio IFN (IRF3). Tale processo alimenta anche una forte risposta infiammatoria secondaria che colpisce le cellule vicine e può eventualmente portare a insufficienza epatica. Ma gli scienziati non riuscivano a capire come l’alcol attiva l’IRF3 e quali percorsi amplificano i segnali infiammatori che fanno diffondere la malattia in tutto il fegato. Come risultato di quel processo, l’ALD attacca il fegato ad un certo punto, indipendentemente dal fatto che il paziente stia ancora bevendo alcol.
“Fino ad ora, ora avevamo solo pochi indizi sul perché la malattia epatica correlata all’alcol progredisca in questo modo, ma questa ricerca riempie i pezzi chiave del puzzle”, afferma Patel. Il team ha analizzato le cellule epatiche dei pazienti, con un ampio intervallo di gravità della malattia, usando il sequenziamento dell’RNA. L’ analisi ha mostrato che il livello di espressione di cGAS era correlato al grado della malattia. In uno studio su topi nutriti con alcol, i ricercatori hanno scoperto che quegli animali avevano anche un’espressione più alta del percorso cGAS-IrF3 nelle cellule del fegato. Nel frattempo, i topi geneticamente progettati per avere livelli più bassi di cGAS e IRF3 erano meno sensibili all’ALD.
Il team ha determinato che il sensore citoplasmatico guanosina monofosfato-adenosina monofosfato sintetico (AMP) sintasi (cGAS) guida l’attivazione dell’IRF3 sia nelle cellule del fegato danneggiate direttamente dall’alcol che nelle cellule vicine. I ricercatori hanno anche identificato la connessina 32 (Cx32)come un possibile nuovo target farmacologico, in quanto è un regolatore chiave dell’attivazione dell’IRF3 guidata dal cGAS.
“È molto incoraggiante vedere che ora abbiamo obiettivi basati sull’evidenza per lo sviluppo di farmaci per ALD“, afferma Luther.
Fonte: PNAS
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