Malattia di parkinson: nuova promettente scoperta

Malattia di Parkinson: nuova promettente scoperta

I biologi presso l’Istituto Scripps Research (TSRI) hanno fatto una scoperta significativa che potrebbe portare a una nuova strategia terapeutica per la malattia di Parkinson.

I risultati, recentemente pubblicati online prima della stampa, sulla rivista Biologia molecolare e cellulare , si concentrano su un enzima noto come Parkin, la cui assenza provoca una forma ad esordio precoce della malattia di Parkinson. Proprio come la perdita di questo enzima porta alla morte dei neuroni è ancora poco chiaro. Ma i ricercatori hanno dimostrato che la perdita di parkin riduce drasticamente il livello di un’altra proteina che normalmente aiuta a proteggere i neuroni da stress.

“Ora abbiamo un buon modello per capire come la perdita di parkin può portare alla morte di neuroni in condizioni di stress”, ha spiegato il professor Steven I. Reed, che è autore senior del nuovo studio. “Possiamo studiare anche una nuova strategia terapeutica che potrebbe funzionare contro il morbo di Parkinson e di altre malattie neurodegenerative.”

Indizi genetici per la malattia di Parkinson

Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa  più comune al mondo. La malattia viene solitamente diagnosticata dopo la comparsa dei sintomi motori caratteristici, che comprendono tremore, rigidità muscolare e lentezza dei movimenti. Questi sintomi sono causati dalla perdita di neuroni nella substantia nigra, una regione del cervello che normalmente rifornisce il neurotrasmettitore dopamina ad altre regioni che regolano i movimenti muscolari.

La maggior parte dei casi di Parkinson sono considerati “sporadici” e si pensa possano essere causati da un mix variabile di fattori quali l’età avanzata, le influenze genetiche sottili, neuroinfiammazione cronica e l’esposizione a pesticidi e altre tossine. Ma tra il 5 e il 15 per cento dei casi si verificano in particolare da mutazioni genetiche ereditarie. Tra queste, le mutazioni al gene parkin che sono relativamente comuni. I pazienti che non hanno alcun gene parkin funzionale, tipicamente sviluppano sintomi di Parkinson prima dei 40 anni.

Parkin appartiene ad una famiglia di enzimi chiamati ubiquitina ligasi, la cui principale funzione è quella di regolare i livelli di altre proteine. Poichè parkin è una ubiquitina ligasi, i ricercatori hanno ipotizzato che la sua assenza consente a qualche altra proteina o proteine, ​​di eludere la distruzione del proteasoma con accumuli anomali che danneggiano i neuroni. Ma dal 1998, quando le mutazioni di parkin  sono state identificate come prima causa di insorgenza precoce di Parkinson, il consenso circa l’identità di questa colpevole proteina, è stato elusivo.

“Ci sono state molte teorie, ma nessuno ha messo a punto una risposta veramente soddisfacente”, ha detto Reed.

Stress Ossidativo

Nel 2005, Reed e il suo socio di ricerca post-dottorato (e moglie) Susanna Ekholm-Reed, hanno deciso di indagare su un rapporto che associa parkin con un’altra ubiquitina ligasi conosciutao come Fbw7. “Abbiamo subito scoperto che parkin regola Fbw7 livelli di codifica con ubiquitina, ossia concentrandosi per la degradazione da parte del proteasoma”, ha detto Ekholm-Reed.

Perdita di parkin, hanno trovato, porta ad aumenti dei livelli di Fbw7, in particolare di una forma della proteina conosciuta come Fbw7β. Gli scienziati hanno osservato questi livelli elevati di Fbw7β nei neuroni embrionali di topo da cui parkin era stato cancellato, in topi transgenici che sono nati senza il gene parkin, e anche nel tessuto cerebrale autopsied di pazienti affetti da di Parkinson e che avevano parkin mutazioni.

Esperimenti successivi hanno mostrato che quando i neuroni sono esposti a molecole dannose note come specie reattive dell’ossigeno, parkin sembra lavorare di più nella codifica di Fbw7β per la distruzione, in modo che i livelli di Fbw7β cadono. Senza la diminuzione parkin-driven dei livelli Fbw7β, i neuroni diventano più sensibili a questo “stress ossidativo” – in modo che la maggior parte di loro subisce una programmata autodistruzione chiamato apoptosi. Lo stress ossidativo, è stato a lungo considerato un collaboratore probabile del morbo di Parkinson.

“Ci siamo resi conto che ci deve essere un bersaglio a valle di Fbw7β che è importante per la sopravvivenza neuronale durante lo stress ossidativo”, ha detto Ekholm-Reed.

Una nuova strategia neuroprotettivo

La ricerca ha rallentato per un periodo a causa della mancanza di finanziamenti. Ma poi, nel 2011, è arrivata una svolta: la perdita di Fbw7 conduce a rialzi di Mcl-1, che a sua volta rende le cellule più resistenti all’apoptosi. “Siamo stati molto entusiasti di questa constatazione”, ha detto Ekholm-Reed. Gli esperimenti di laboratorio hanno confermato rapidamente la catena di eventi nei neuroni: parkin mantiene i livelli di Fbw7β sotto controllo e Fbw7β mantiene livelli di Mcl-1 sotto controllo. Silenziamento pieno di Mcl-1 lascia i neuroni estremamente sensibili allo stress ossidativo.

I membri del team hanno il  sospetto che questa sia la spiegazione principale per cui le mutazioni di  parkin  portano alla malattia di Parkinson. Ma forse ancora più importante, essi credono che i  punti  rilevanti  per una nuova ampia strategia “neuroprotettiva” sia  ridurre la distruzione Fbw7β-mediata di Mcl-1 nei neuroni, in modo che i neuroni diventino più resistenti all’ ossidazione ed altre sollecitazioni.

“Se possiamo trovare un modo per inibire Fbw7β in un modo che possa porre specificamente i livelli di Mcl-1 sotto controllo, potremmo essere in grado di prevenire la perdita neuronale progressiva che osserviamo non solo nel Parkinson, ma anche in altre importanti malattie neurologiche, come il morbo di Huntington e SLA [sclerosi laterale amiotrofica] “, ha concluso il prof. Reed.

“Trovare un composto per stimolare Mcl-1”, ha aggiunto, “è oggi un obiettivo importante del lavoro del nostro laboratorio”.

Fonte http://now.uiowa.edu/topics/health