(Malattia di krabbe-Immagine: il Dottor Daesung Shin (a sinistra) e uno studente laureato Jacob Favret (a destra) discutono della neurodegenerazione riscontrata nel modello della malattia di Krabbe neurone-specifico. Credito: Daesung Shin (CC-BY 4.0, creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Il difetto genetico alla base della malattia di Krabbe provoca direttamente la degenerazione dei neuroni, indipendentemente dai suoi effetti su altri tipi di cellule, secondo un nuovo studio pubblicato il 5 luglio sulla rivista PLOS Biology, di Daesung Shin dell’Università di Buffalo, negli Stati Uniti e colleghi.
La scoperta individua un nuovo meccanismo d’azione per il gene mutante, presentando un quadro più accurato del processo patologico che può aiutare nello sviluppo di terapie.
La malattia di Krabbe è una rara malattia neurodegenerativa autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene della galattosilceramidasi (GALC). Il GALC è un enzima attivo nei lisosomi e la sua assenza porta all’accumulo della psicosina lipidica. L’accumulo di psicosina nel cervello e altrove innesca la destabilizzazione delle membrane cellulari, la degenerazione e la morte cellulare . La perdita dell’isolamento della mielina attorno ai nervi è una delle principali caratteristiche patologiche della malattia di Krabbe e gli oligodendrociti, che producono la mielina, sono stati naturalmente considerati i motori del processo patologico, con la degenerazione dei neuroni una conseguenza secondaria di questa perdita di mielina.
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Altre prove più recenti hanno suggerito che i neuroni possono essere colpiti in modo indipendente, ma tale ipotesi è stata difficile da testare, poiché il GALC è espresso in modo ubiquo nel cervello e la sua perdita correlata alla malattia si verifica in tutti i tipi di cellule. Per superare questa barriera, gli autori hanno creato un modello murino in cui l’espressione di GALC è stata eliminata solo nei neuroni, mantenendo l’attività del gene normale altrove.
Hanno scoperto che la psicosina si accumulava nei neuroni, portando a lisosomi di forma anormale, assoni gonfi e aumento della morte neuronale, insieme a neuroinfiammazione e deficit della capacità motoria e della coordinazione nei topi. Sebbene non vi fosse alcuna perdita di oligodendrociti, la mancanza di espressione di GALC neuronale ha portato a una riduzione della mielinizzazione, presumibilmente attraverso effetti tossici sulle guaine mieliniche dalla psicosina accumulata.
“I nostri risultati indicano per la prima volta che l’espressione neuronale della galattosilceramidasi è essenziale per mantenere e proteggere la funzione neuronale , indipendentemente dai suoi effetti sugli oligodendrociti produttori di mielina”, ha detto Shin. “Questi risultati suggeriscono che la mancanza dell’enzima nei neuroni può contribuire direttamente alla patogenesi della malattia di Krabbe e che le terapie per la malattia potrebbero dover affrontare l’assenza di espressione neuronale della galattosilceramidasi per essere pienamente efficaci”.
Shin aggiunge: “Il nostro studio è il primo tentativo in un modello preclinico di animali vivi di indagare direttamente il ruolo neuronale del gene della malattia di Krabbe galattosilceramidasi. Nel generare un neurone mutante specifico della malattia di Krabbe, abbiamo scoperto che un ruolo neuronale intrinseco per questo enzima è particolarmente nuovo ed eccitante, suggerendo che, indipendentemente dalla mielina e da altri tipi di cellule cerebrali, la galattosilceramidasi neuronale ha un ruolo primario nell’omeostasi neuronale e quindi i neuroni impoveriti di galattosilceramidasi potrebbero contribuire principalmente alla malattia di Krabbe. Poiché il ruolo protettivo della galattosilceramidasi neuronale è indicativo di un una nuova funzione non correlata al suo ruolo canonico nella mielinizzazione, l’aumento della galattosilceramidasi nei neuroni potrebbe probabilmente migliorare l’efficacia degli interventi terapeutici per la malattia di Krabbe“.
Fonte: PLoS Biology
