Malattia di Huntington-Immagine Credit Public Domain-
La malattia di Huntington è la malattia neurodegenerativa più comune controllata da un singolo gene ed è caratterizzata da deficit motori e cognitivi e sintomi psichiatrici. Attualmente, nessun trattamento può fermare o invertire la malattia, ma una nuova ricerca del Boston Children’s Hospital suggerisce che potrebbe esserci un modo per proteggere il cervello e prevenire o rallentare il declino cognitivo.
La ricerca dal laboratorio di Beth Stevens, Ph.D. suggerisce che parti del sistema immunitario –proteine del complemento e microglia – mediano la perdita di sinapsi specifiche che collegano la corteccia cerebrale e lo striato. I risultati, recentemente pubblicati su Nature Medicine, potrebbero anche far luce su altre condizioni neurodegenerative come il morbo di Alzheimer.
Nel 2012, il laboratorio di Stevens è stato uno dei primi a dimostrare che la microglia fagocita e riduce le sinapsi durante il normale sviluppo del cervello, mettendo a punto le connessioni del cervello. Il laboratorio ha inoltre dimostrato che le proteine del complemento marcano le sinapsi destinate all’eliminazione. Stevens e il suo team hanno ipotizzato che nelle malattie che comportano la perdita di sinapsi, come il morbo di Alzheimer, la schizofrenia e la malattia di Huntington, questo processo di potatura viene riattivato in modo anomalo.
La malattia di Huntington ha offerto un’opportunità ideale per testare la loro teoria, sia perché esiste un singolo gene associato alla malattia, sia perché ha una patologia molto ben definita con regioni cerebrali specifiche e persino connessioni sinaptiche selezionate tra i neuroni colpiti nelle prime fasi della malattia. malattia.
Utilizzando un modello animale e campioni cerebrali post-mortem di pazienti con la malattia di Huntington, Stevens e colleghi hanno dimostrato che le proteine del complemento e la microglia si attivano molto presto nella malattia, prima che emergano sintomi cognitivi e motori e che prendano di mira uno specifico circuito cerebrale vulnerabile nel percorso che collega la corteccia e lo striato.
È noto che i circuiti corticostriotali sono coinvolti nel movimento e nell’apprendimento di quali azioni portano a risultati positivi o “ricompense”. I ricercatori hanno notato un aumento dei livelli di proteine del complemento, in particolare attorno a queste sinapsi nello striato. Allo stesso tempo, gli input provenienti dai neuroni di altre regioni del cervello che si collegano alle stesse cellule sono stati relativamente risparmiati.
La perdita delle sinapsi corticostriatali, l’aumento dell’attivazione e dell’associazione delle proteine del complemento con gli elementi sinaptici e l’adozione di uno stato microgliale più fagocitico, sono evidenti nel tessuto cerebrale post-mortem dei pazienti con MH. Credito: Medicina naturale (2023). DOI: 10.1038/s41591-023-02566-3-
Quando il team ha bloccato la proteina C1q del complemento nel loro modello animale, con un anticorpo o eliminando geneticamente il recettore del complemento CR3 sulla microglia, è stata prevenuta la perdita di sinapsi. La strategia ha anche prevenuto i difetti cognitivi legati all’apprendimento della discriminazione visiva e alla flessibilità cognitiva.
“Alcuni deficit cognitivi tendono a svilupparsi molto prima dei difetti motori nella malattia di Huntington e questo si verifica anche negli esseri umani“, osserva Dan Wilton, Ph.D., primo autore dello studio. “Il modello della malattia di Huntington che stiamo studiando sviluppa alcuni lievi difetti motori che vengono risolti anche con strategie di blocco del complemento“.
Wilton e colleghi hanno mostrato un meccanismo di specificità, vulnerabilità selettiva e cosa accade nelle prime fasi della malattia di Huntington. I risultati suggeriscono anche un possibile biomarcatore:” i livelli di molecole immunitarie innate erano elevati nel liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti con malattia di Huntington, anche prima della comparsa di sintomi motori correlati con un noto predittore di gravità patologica e insorgenza della malattia”.
“Siamo entusiasti dell’idea di poter identificare biomarcatori neuroimmuni per stratificare le persone nella fase più precoce e dare priorità ad alcuni per il trattamento“, afferma Stevens, membro del FM Kirby Neurobiology Center presso il Boston Children’s e affiliato al Broad Institute e Howard. Istituto medico Hughes. “Se avessimo campioni clinici come il liquido cerebrospinale, la misurazione di questi biomarcatori potrebbe fornire informazioni su ciò che sta accadendo nel cervello”.
Stevens ritiene che meccanismi e biomarcatori simili possano applicarsi ad altri disturbi neurodegenerativi, come l’Alzheimer e la demenza frontotemporale, che il suo laboratorio sta anche esplorando.
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Ma nell’immediato, il team di Stevens spera di svelare come la mutazione dell’huntingtina porti all’attivazione del complemento. I ricercatori sanno che per avviare il meccanismo di eliminazione sinaptica è necessaria l’espressione specifica dell’huntingtina mutata sia nei neuroni corticali che in quelli striatali. Tuttavia, restano da determinare i fattori che portano al target selettivo degli input corticostriatali.
“Quello di Huntington è un bel modello per spiegare tutto questo“, dice Stevens. “Questa è una direzione futura importante per il nostro gruppo”.
Fonte: Nature Medicine
