Markus Miettinen, Università di Bergen, Norvegia
I ricercatori hanno mappato la struttura unica degli aggregati proteici nella malattia di Huntington, aprendo le porte a diagnosi e trattamenti migliori.
La malattia di Huntington (HD) è una malattia genetica in cui le cellule nervose in regioni specifiche del cervello si deteriorano progressivamente e muoiono. La malattia è causata da una forma mutata della proteina huntingtina, che porta alla formazione di grumi anomali.
A differenza di altre malattie che comportano l’aggregazione di proteine, come l’Alzheimer o il Parkinson, la struttura esatta di questi aggregati di huntingtina era rimasta sconosciuta, fino ad ora.
Un team internazionale di scienziati, tra cui il Professor Patrick van der Wel dell’Università di Groningen, ha combinato la modellazione computazionale con tecniche sperimentali per rivelare la prima immagine dettagliata di questi grumi correlati alla malattia. La loro ricerca svela nuove intuizioni sul caratteristico “rivestimento peloso” che ricopre la superficie di questi aggregati proteici.
Diagnosi e trattamenti
Simili ai grumi dell’Alzheimer e del Parkinson, i grumi della malattia di Huntington sono forme allungate chiamate fibrille. Tuttavia, le fibrille di Huntington differiscono in modi importanti da quelle di altre malattie indotte da fibrille.
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Spiegano gli autori:
“La neurodegenerazione nella malattia di Huntington (HD) è accompagnata dall’aggregazione di frammenti della proteina huntingtina mutante, un biomarcatore della progressione della malattia. Un ruolo patogeno particolare è stato attribuito all’esone 1 dell’huntingtina incline all’aggregazione (HTTex1), generato da splicing aberrante o proteolisi e contenente il segmento espanso di poliglutamina (polyQ). A differenza delle fibrille amiloidi delle malattie di Parkinson e Alzheimer, la struttura a livello atomico delle fibrille HTTex1 è rimasta sconosciuta, limitando gli sforzi diagnostici e terapeutici. Presentiamo e analizziamo la struttura delle fibrille formate da peptidi polyQ e HTTex1 espanso in vitro. Le prospettive di risoluzione atomica sono abilitate da un’analisi integrativa e da simulazioni di dinamica molecolare (MD) all-atom senza restrizioni che incorporano dati sperimentali da microscopia elettronica (EM), NMR allo stato solido e altre tecniche. Oltre all’uso di dati precedenti, segnaliamo studi NMR con rotazione ad angolo magico di residui di glutammina del nucleo e della superficie della fibrilla polyQ, distinti tramite scambio idrogeno-deuterio (HDX). Il nostro studio fornisce una comprensione molecolare della struttura del nucleo e della superficie dell’HTTex1 aggregato, inclusi il rivestimento fuzzy e l’interfaccia polyQ-acqua. I dati ottenuti sono discussi nel contesto delle loro implicazioni per la comprensione del rilevamento di tali aggregati (diagnostica) e delle note proprietà biologiche delle fibrille”.
“Conoscere la struttura dell’aggregato proteico è un tassello fondamentale del puzzle di come queste proteine svolgono il loro ruolo nella malattia“, afferma Van der Wel. Apre inoltre la strada allo sviluppo di diagnosi e forse anche di trattamenti. “È importante monitorare le proteine della malattia nei pazienti, ad esempio durante i trattamenti sperimentali”. Il progetto è stato sostenuto dalle fondazioni per la malattia di Huntington, che sono ampiamente finanziate dalle famiglie dei pazienti e dal pubblico in generale.