La malattia di Huntington (HD) è una malattia causata dalla mutazione del gene Huntingtin (Htt) e dalla neurodegenerazione in un’area cerebrale chiamata striato. Un gruppo di ricerca guidato dal Dr. Gong Chen, ex Professore alla Penn State University e ora alla guida di un centro di recupero presso la Jinan University in Cina, ha sviluppato una nuova terapia genica per rigenerare nuovi neuroni funzionali nei modelli murini di MH.
Il lavoro è stato pubblicato su Nature Communications il 27 febbraio 2020.
“Stiamo sviluppando una serie di terapie geniche basate su NeuroD1 per riprogrammare le cellule gliali interne del cervello direttamente in nuovi neuroni funzionali al fine di trattare una varietà di disturbi cerebrali tra cui la malattia di Huntington, il morbo di Alzheimer, l’ictus, la SLA e molti altri. Poiché ogni singolo neurone nel nostro cervello è circondato dal supporto di cellule gliali, tale tecnologia di conversione diretta da glia a neurone offre grandi vantaggi rispetto alla terapia di trapianto di cellule staminali in termini di alta efficienza nella neuroregenerazione e nessuna preoccupazione per l’immunoreiezione.”, dice il Dr. Gong Chen che è uno dei primi pionieri a utilizzare le cellule gliali del cervello per rigenerare nuovi neuroni funzionali sovraesprimendo i fattori di trascrizione neurale nel cervello del topo.
NeuroD1 (differenziazione neurogena 1) è uno di questi fattori che promuove la generazione neuronale durante il normale sviluppo del cervello. Il team di Chen ha precedentemente dimostrato che l’espressione di NeuroD1 nel cervello del topo può convertire direttamente astrociti corticali (un sottotipo di cellule gliali) in neuroni funzionali (Guo et al., Cell Stem Cell, 2014; Chen et al., Molecular Therapy, 2019; Zhang et al., BioRxiv, 2018). Recentemente, il gruppo di Chen ha inoltre riferito, per la prima volta, che tale conversione diretta da astrociti a neuroni può essere riprodotta con successo in cervelli di primati non umani (Ge et al., BioRxiv, 2019).
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Il team di Chen ha precedentemente scoperto che i neuroni generati da NeuroD1 sono principalmente neuroni glutamatergici, che rappresentano oltre l’80% dei neuroni totali nel cervello umano e sono la principale forza motrice dell’attività cerebrale. Tuttavia, la malattia di Huntington è causata dalla degenerazione dei neuroni GABAergici, che è un tipo di neuroni inibitori che rappresentano oltre il 90% dei neuroni nella regione dello striato. “Al fine di generare neuroni GABAergici, abbiamo combinato NeuroD1 con un altro fattore di trascrizione Dlx2, che è noto per generare neuroni GABAergici durante lo sviluppo precoce del cervello, e convertito con successo astrociti striatali in neuroni GABAergici nei topi HD “, ha spiegato il primo autore di questo articolo Dr Zheng Wu. “È importante sottolineare che in questo studio abbiamo utilizzato i vettori del virus adeno-associati (AAV), che sono stati approvati dalla FDA come vettore di terapia genica comune in molti studi clinici, per sviluppare una nuova terapia genica per il trattamento della malattia“, Wu ha sottolineato l’approccio della terapia genica AAV.
In questo studio sui topi modello della malattia di Huntington, il Dr. Chen e colleghi hanno riferito che l’80% degli astrociti striatali trattati con AAV sono stati convertiti direttamente in neuroni GABAergici e gli astrociti rimanenti possono proliferare per ricostituirsi. Fondamentalmente tutti i neuroni appena generati sono elettrofisiologicamente funzionali, formando connessioni sinaptiche con altri neuroni. I ricercatori hanno inoltre dimostrato che i neuroni appena generati possono proiettare i loro assoni nelle giuste aree bersaglio, suggerendo che si sono integrati nei circuiti cerebrali globali. I risultati più interessanti di questo studio sulla MH sono il significativo recupero funzionale motorio e la notevole estensione della durata della vita tra i topi MH trattati con terapia genica “, ha detto Chen. “Il nostro approccio alla terapia genica rigenerativa è diverso dalla terapia genica convenzionale che di solito mira ai geni mutanti correggendo le mutazioni genetiche o riducendo il prodotto genico mutante, come la riduzione degli aggregati di mHtt nei pazienti con MH “, ha detto il Dott. Chen. “Ovviamente, riducendo gli aggregati mHtt nella fase iniziale si potrebbe rallentare la progressione della malattia, ma non si possono rigenerare nuovi neuroni nei pazienti in fase avanzata. Un approccio ideale potrebbe essere quello di combinare il nostro approccio neuroregenerativo con la tecnologia di correzione genica per generare nuovi neuroni sani, in studi futuri “, ha concluso il Dr. Chen.
Fonte: Nature
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