(Malattia di Crhon-Immagine Credito: Hajera Amatullah et al, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.048).
La struttura della cromatina, la miscela di DNA e proteine che formano i cromosomi, può influenzare l’espressione genica e alcuni “lettori” della cromatina sono importanti per monitorare questa struttura spesso in risposta a segnali ambientali.
Le mutazioni all’interno di uno di questi lettori, chiamato Speckled Protein 140 (SP140), sono associate a un aumentato rischio di alcune malattie immunitarie, tra cui il morbo di Crohn, un tipo di malattia infiammatoria intestinale.
Una nuova ricerca condotta da ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) e pubblicata su Cell, fornisce approfondimenti sui meccanismi alla base di questo collegamento, indicando potenziali bersagli terapeutici.
L’espressione di SP140 è unicamente limitata alle cellule immunitarie come i macrofagi, che circondano e uccidono i microrganismi, rimuovono le cellule morte e stimolano l’azione di altre cellule immunitarie.
Le analisi proteiche di Kate L. Jeffrey, Ph.D., ricercatrice principale di immunologia presso MGH e Prof.ssa associata di medicina presso la Harvard Medical School e i suoi colleghi, hanno rivelato che SP140 reprime le topoisomerasi (TOP), che sono enzimi che aiutano a districare il DNA durante la replica.
Vedi anche:Crhon: varianti genetiche influenzano la gravità
Il team ha anche scoperto che negli esseri umani e nei topi, la perdita di SP140 ha provocato un’attività TOP scatenata, che alla fine ha portato a un’espressione genica difettosa e all’uccisione batterica da parte dei macrofagi che hanno causato anomalie intestinali. L’inibizione di TOP ha salvato questi difetti nei topi con infiammazione caratteristica del morbo di Crohn, una condizione che rimane incurabile con interventi chirurgici o terapeutici.
“Applicando una combinazione di genetica umana, proteomica, biochimica, utilizzo di cellule immunitarie primarie da individui con malattia di Crohn e studi sugli animali in vivo, il nostro studio mette in evidenza il potere di esaminare le mutazioni genetiche associate alla malattia umana per far avanzare la comprensione meccanicistica della malattia”, afferma Jeffrey .
“Il lavoro amplia la nostra comprensione dell’epigenetica nella salute, o dei cambiamenti fisici nella struttura del DNA delle cellule che influenzano l’espressione dei geni in risposta a segnali ambientali. Tuttavia, è importante sottolineare come la disregolazione dei fattori epigenetici guidi malattie come il Crohn che sono in aumento in incidenza a causa della complessa interazione di geni e ambiente”.
Diversi inibitori TOP sono stati approvati per il trattamento di alcuni tipi di cancro e molti sono nella classe dei farmaci che vengono testati in studi clinici in corso sul cancro. Questi ultimi risultati indicano che gli studi clinici dovrebbero anche testare la loro efficacia contro il morbo di Crohn.
Altri coautori includono Hajera Amatullah, Isabella Fraschilla, Sreehaas Digumarthi, Julie Huang, Fatemeh Adiliaghdam, Gracia Bonilla, Lai Ping Wong, Marie-Eve Rivard, Claudine Beauchamp, Virginie Mercier, Philippe Goyette, Ruslan I. Sadreyev, Robert M. Anthony , e John Rioux.
Fonte:Cell
, sono associate alla malattia di Crhon.){kind=link}