(Alzheimer-Immagine Credit Public Domain).
Conta fino a tre. Tre secondi. Questo è il tempo impiegato da una persona per sviluppare la demenza da qualche parte nel mondo (Alzheimer’s Disease International (ADI), 2019).
La malattia di Alzheimer (AD) è la terza causa di morte e disabilità per le persone anziane a livello globale, dietro le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari e i tumori (Xiaoguang Du, Xinyi Wang e Meiyu Geng, 2018). Attualmente non esiste un trattamento per curare la malattia di Alzheimer o invertire il processo della malattia nel cervello, sebbene alcune terapie possano alleviare parzialmente alcuni dei sintomi. In definitiva, una grave perdita della funzione cerebrale causa disidratazione, malnutrizione o infezione e questo provocherà la morte. Le stime dell’attuale numero di persone che soffrono della malattia vanno da 35 milioni a 50 milioni (OMS, 2020; ADI, 2019), con 10 milioni di nuove diagnosi previste ogni anno (OMS, 2020). Di questi, il 58% vive in paesi a basso e medio reddito e entro il 2050 questo sarà il 71% del totale. L’Asia orientale e l’Asia meridionale vedranno tassi di crescita della demenza più che raddoppiati nei prossimi 20 anni, l’America Latina vedrà aumenti dal 134% al 146% e il Nord Africa e il Medio Oriente possono aspettarsi un aumento del 125% (ADI, 2019). Il numero di persone affette da demenza a livello globale è più che raddoppiato dal 1990 al 2016, principalmente a causa dell’aumento dell’invecchiamento e della crescita della popolazione (GBD 2016 Dementia Collaborators, 2019).
Verdi anche:Alzheimer: risolto il mistero della beta amiloide
Si stima che il 15% della popolazione degli Stati Uniti che ha più di 60 anni (5,3 milioni) abbia l’AD prodromica nel 2019, mentre un ulteriore 40% di questa fascia di età ha l’AD preclinica (Cummings, Feldman e Scheltens, 2019). Nel Regno Unito, 1 su 14 di coloro che hanno più di 65 anni (850.000) ha avuto una diagnosi di demenza nel 2019. Si prevede che questa cifra raggiungerà quasi il doppio, raggiungendo circa 1,2 milioni di persone con una diagnosi specifica di AD entro il 2040 (Alzheimer’s Society, 2019 ). A 8,8 milioni di persone nell’UE è stata diagnosticata l’AD nel 2019 (Alzheimer Europe, 2019).
Questi numeri potrebbero sottostimare la reale prevalenza della malattia poiché lo stigma associato alla malattia è stato associato all’occultamento di una diagnosi (ADI, 2019). Allo stesso modo è difficile stimare accuratamente i costi associati alla gestione dell’AD, poiché molti dei costi indiretti (ad esempio quelli relativi alle spese dell’assistenza e alla perdita di produttività) spesso non vengono rilevati formalmente. A parte le specifiche, i costi relativi all’AD sono elevati. Cummings, et al (2019), ad esempio, hanno previsto costi di circa $ 259 miliardi nel 2017 solo negli Stati Uniti, salendo a un eccesso previsto di $ 1 trilione entro il 2050. È probabile che il costo globale sia esponenzialmente più alto se l’aumento previsto dell’incidenza di AD in Asia orientale, Asia meridionale, America Latina e Nord Africa e Medio Oriente sono presi in considerazione.
Alzheimer: conosci il tuo avversario
La saggezza sostiene che è necessaria una solida comprensione del proprio avversario prima di poterlo sconfiggere. Questa è una lezione che tutti a livello globale hanno dovuto affrontare in qualche modo negli ultimi mesi nella pandemia COVID-19. Se una crisi sanitaria ed economica di dimensioni simili incentrata sull’AD deve essere evitata nei prossimi decenni, sarà necessario stabilire una migliore comprensione dei percorsi complessi e multifattoriali e delle interazioni basate sui sistemi che si sono combinati per formare lo stato eterogeneo dell’AD. La malattia di Alzheimer è molto complessa e poco conosciuta. I sintomi sono definiti come deterioramento cognitivo e funzionale, che diventa più acuto con la progressione della malattia.
Una rapida occhiata ai risultati delle sperimentazioni cliniche e degli studi sull’AD dal 1963 conferma che l’AD ha continuato a frustrare i migliori sforzi dei ricercatori per comprendere la malattia e per sviluppare un arsenale di strumenti diagnostici e di trattamento nonostante gli ampi sforzi di ricerca e i finanziamenti mirati nel passato decenni.
La maggior parte di questi sforzi di ricerca si è concentrata sugli aspetti molecolari o biochimici delle placche beta-amiloide, dei grovigli neurofibrillari e dell’atrofia cerebrale, tuttavia molti individui hanno tali caratteristiche, ma non sviluppano mai la malattia. Questa ricerca ha incluso tentativi di comprendere i meccanismi causali e / o i processi di formazione di queste placche, grovigli e / o atrofia, nonché lo sviluppo di approcci farmacologici che impediscono la formazione o la rimozione di queste placche. Tuttavia, questa linea di indagine non ha ancora avuto successo. Il 99% degli studi clinici di fase 2-3 su nuove terapie ha fallito ed è stato segnalato un tasso di fallimento del 100% per le terapie modificanti la malattia di AD (Cummings, et al 2019). Al contrario, poca attenzione della ricerca è stata prestata a potenziali meccanismi d’azione alternativi che potrebbero spiegare la malattia nel contesto della complessità della rete neurale multisistemica.
L’ipotesi dell’infezione antimicrobica suggerisce uno di questi espianti alternativi. Questa ipotesi riconosce il reciproco impatto dell’infezione microbica e della neuroinfiammazione l’una sull’altra e postula che l’interferenza dei patogeni insieme a una risposta innata del sistema immunitario possa essere un contributo significativo allo sviluppo dell’AD.
Questo white paper metterà in evidenza le ipotesi chiave che hanno guidato la ricerca sull’AD fino ad oggi. L’ipotesi di infezione antimicrobica verrà quindi presentata come una spiegazione fattibile per alcune delle eterogeneità dell’AD che possono fornire una base per un approccio di intervento potenzialmente più personalizzato.
Il viaggio nella ricerca sul morbo di Alzheimer fino ad oggi
Credito immagine: istockphoto.com
Sebbene il primo caso di studio clinico di AD sia stato presentato nel 1906 e il termine “malattia di Alzheimer” sia stato coniato nel 1910, le teorie sulla causa e il decorso naturale di questa malattia hanno iniziato a guadagnare terreno solo dal 1963. Da allora, le teorie ruotano attorno al lo sviluppo e la presenza di placche extracellulari di beta-amiloide e agglomerati di proteina tau nel tessuto cerebrale hanno fatto la parte del leone nell’attenzione della ricerca globale in questo campo. Gli interventi approvati per l’AD sporadico sono limitati alla gestione dei sintomi e solo una manciata di farmaci ha ricevuto l’approvazione normativa e di marketing a livello globale (ResearchAndMarkets, 2020). Questi farmaci includono inibitori della colinesterasi (Donepezil, Rivastigmina e Galantamina), antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) (Memantina), un inibitore della proteina A A4 (oligomannato di sodio), o una combinazione di questi (Memantine / Donepezil) (Xiaoguang Du, et al, 2018). Altri 11 prodotti sono stati proposti per il lancio nei prossimi mesi nel periodo 2020/2021 (ResearchAndMarkets, 2020). Le terapie modificanti la malattia sono attualmente in fase di sviluppo per mirare ai livelli di beta-amiloide nelle persone con AD familiare. Questi includono anticorpi monoclonali completamente umani e umanizzati (Aducanumab, Gantenerumab, Solanezumab). La loro efficacia resta da dimostrare.
Le lacune
Molto resta da chiarire e da spiegare nella nostra comprensione dell’eziologia sottostante dell’AD. Mentre l’ipotesi iniziale intorno alla patogenesi dell’AD era basata su forti scoperte genetiche, biochimiche e istopatologiche sotto forma di ipotesi di iperfosforilazione della cascata beta-amiloide e tau (Fan, et al 2020), questi risultati non si sono tradotti bene in interventi terapeutici per la malattia. La continua mancanza di chiarezza sui fattori causali, i processi e gli effetti finali ostacola la progettazione e lo sviluppo di farmaci e altri interventi che consentirebbero ai pazienti di essere più indipendenti nella vita quotidiana, rallentare la progressione della malattia e, idealmente, lavorare per una cura.
La stragrande maggioranza delle spiegazioni fino ad oggi per l’eziologia e la patogenesi dell’AD si è basata sulle ipotesi di iperfosforilazione della cascata amiloide e tau (Fan, et al, 2020). Le spiegazioni per la malattia sono state pertanto espresse in concetti biochimici sull’espressione genica, sul funzionamento dei neurotrasmettitori o sui percorsi che contribuiscono alla formazione di placche amiloidi, grovigli neurofibrillari e atrofia cerebrale. Circa il 40% degli studi clinici, ad esempio, si è concentrato sulle ipotesi dell’amiloide e dei neurotrasmettitori (Xiaoguang Du, et al, 2018).
I dettagli delle ipotesi stabilite ed emergenti che sono state proposte per spiegare la patogenesi dell’AD sono riassunti rispettivamente nella Tabella 1 e nella Tabella 2. Una panoramica della posizione teorica adottata negli studi clinici sull’AD fino al 2019 è mostrata nella Figura 1.
Tabella 1 Riepilogo delle ipotesi stabilite per la patogenesi della malattia di Alzheimer
| Ipotesi (originatore) | Essenza dell’ipotesi | Contributo | Limitazioni |
| Colinergico *, ** (Peter Davies e AJF Maloney, 1976) | Inibizione della degradazione dell’acetilcolina per migliorare il funzionamento cognitivo. | Prima dimostrazione della centralità del fallimento del sistema colinergico come centrale nell’AD. | Solo trattamento sintomatico temporaneo;
Impossibile rallentare la progressione della malattia. |
| Amiloide *, ** (John Hardy e David Allsopp, 1991) | Una mutazione patogena nel gene della proteina precursore beta amiloide (APP) sul cromosoma 21 è stata collegata alla deposizione di placche beta amiloide e / o aggregazioni di proteina tau nel cervello di alcune persone con AD. Viene messo in dubbio un nesso causale tra aggregazioni amiloidi e sintomi di AD.
L’amiloide-beta è vista come un sottoprodotto intrinsecamente anormale che si accumula nel cervello con l’età in questa ipotesi. Alte concentrazioni di beta-amiloide sono neurotossiche e causano atrofia dendritica e assonale nei neuroni maturi e infine la morte cellulare.
Il pensiero corrente suggerisce che la beta-amiloide dovrebbe essere trattata puramente come una caratteristica patologica piuttosto che da una prospettiva meccanicistica. | Questa ipotesi ha spostato la spiegazione dell’AD da descrittiva a meccanicistica.
| Il trattamento ha spesso peggiorato la cognizione e gli effetti collaterali indotti. |
| Immunoterapia ** | Uso di anticorpi monoclonali per legare e / o attivare l’eliminazione della beta-amiloide solubile. | Da determinare una volta che questa linea di intervento sarà stata approvata e implementata. | Nessun mAb approvato ancora per AD. |
| Modulazione del neurotrasmettitore *, ** | Modulazione dei neurotrasmettitori per migliorare la funzione cognitiva (es. Acetilcolina, N -metil-D-aspartato) per sostenere l’azione del neurotrasmettitore all’interno della fessura sinaptica.
| Riconosce il ruolo critico dell’acetilcolina e dei neuroni colinergici nei processi fisiologici di attenzione, apprendimento, memoria, risposta allo stress, veglia e sonno. | Il trattamento sintomatico significa che gli effetti sono di breve durata;
Spesso si verificano effetti collaterali, tra cui apprendimento e memoria compromessi a seguito di disfunzione sinaptica e iperfosforilazione indotta della proteina tau a seguito di danno ossidativo alle membrane sinaptiche. |
| Propagazione Tau *, ** (Clavaguera, et al, 2009) | I grovigli neurofibrillari contenenti tau sono una caratteristica patologica dell’AD. Le aggregazioni di proteine tau iperfosforilate depolimerizzano i microtubuli e influenzano la trasmissione del segnale all’interno e tra i neuroni. Ciò si traduce potenzialmente in un accumulo di ferro nei neuroni. | Ancora da confermare. | Pochi agenti nei farmaci che prendono di mira la proteina tau hanno stabilito la prova di principio;
Efficacia dei farmaci in questa classe di ipotesi non ancora testata;
È probabile che affronti sfide simili agli studi sui farmaci beta-amiloide. |
| Cascata mitocondriale e ipotesi correlate *, ** (Swerdlow e Khan, 2004) | – La disfunzione mitocondriale può influenzare l’espressione e l’elaborazione di APP e l’accumulo di beta-amiloide nell’AD sporadico. Il danno mitocondriale provoca un aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS);
-Degolazione epigenetica;
-Mitofagia compromessa nell’AD | Può essere un collegamento tra ipotesi colinergica, ipotesi amiloide e ipotesi di propagazione tau. | Il ridotto metabolismo del glucosio è un risultato piuttosto che una causa dell’accumulo di beta-amiloide;
Nessuna strategia o approccio di trattamento è suggerito da questa ipotesi. |
| Omeostasi del calcio *, ** (Mattson, et al, 1992) | I livelli di calcio nei neuroni possono essere aumentati dalla beta-amiloide, rendendo i neuroni più vulnerabili agli stimoli ambientali. | L’omeostasi del calcio è stata associata all’apprendimento e alla memoria. | Valutazione dell’efficacia dei farmaci basata su questa ipotesi (es. Memantina) come bassa. |
| Neurovascolare *, ** | L’interruzione del rilascio dei substrati e la rimozione dei rifiuti provoca più in generale una disfunzione cerebrale ed è associata a microcircolazione compromessa, ipoperfusione, ipossia e infiammazione neurovascolare. Questo può svolgere un ruolo nello sviluppo dell’AD. | Impatti dell’iperlipidemia e dell’iperglicemia riconosciuti sulla progressione dell’AD. | Può spiegare solo parzialmente come è causato l’AD. |
| Infiammatorio *, ** | I fattori infiammatori rilasciati dalle cellule microgliali provocano infiammazione. È stata osservata una maggiore attività nelle cellule microgliali dei pazienti con AD. | Impatti delle risposte infiammatorie della microglia e degli astrociti riconosciuti sullo sviluppo dell’AD. | Un ulteriore chiarimento dei dettagli di questa ipotesi può essere giustificato prima che venga intrapreso lo sviluppo di altri farmaci antinfiammatori per l’AD. |
| Ione metallico * | La disomeostasi dei biometri nel cervello interferisce con diverse funzioni cerebrali. Livelli aumentati o diminuiti di zinco, rame e ferro sono stati evidenziati nei cervelli di AD e l’effetto dell’alluminio deve essere chiarito. I biometalli possono influenzare la patogenesi dell’AD sia direttamente che indirettamente. | Potrebbe avere un effetto sullo stress ossidativo (Wang, Yin e Liu, 2020). | Questa ipotesi fornisce spiegazioni incomplete (ad esempio, l’effetto dell’alluminio sul carico di beta-amiloide deve essere chiarito). |
| Sistema linfatico * | Le menomazioni legate all’età nella rimozione vascolare e perivascolare dei prodotti di scarto attraverso il liquido cerebrospinale provocano l’accumulo di beta-amiloide nelle meningi cerebrali. | Viene data consapevolezza dell’importanza della clearance della beta-amiloide oltre a ridurre la deposizione. | È necessaria un’ulteriore convalida dei potenziali meccanismi e percorsi. |
| Via endocrina e nervo vago come parte dell’asse intestino-microbiota-cervello ** | Esistono stretti legami funzionali tra l’intestino come il più grande organo endocrino del corpo, il suo microbiota e il nervo vago come punto finale periferico del sistema nervoso centrale.
La secrezione ormonale che influisce sul funzionamento del cervello (ad es. Corticosterone e ormoni surrenali) proviene dall’intestino e facilita lo scambio di informazioni intestinale-cervello tra neurotrasmettitori tra cui dopamina e acetilcolina, prodotti nell’intestino e trasmessi attraverso il nervo vago al sistema nervoso centrale. | Questa ipotesi ha il potenziale per la generazione di nuove intuizioni che possono essere tradotte in vie terapeutiche per l’AD (es. Stimolazione del nervo vago per attenuare i cambiamenti fisiopatologici e modulare l’omeostasi.
| Sono necessari ulteriori chiarimenti sulla fattibilità di una relazione causale tra infiammazione correlata all’asse intestino-microbiota-cervello e amiloidosi. |
| Sfruttamento dei metaboliti derivati dai batteri **
| Utilizzo di metaboliti del microbioma presenti in natura (ad es. Acidi grassi a catena corta) per modulare i processi patologici periferici e centrali (ad es. Riduzione dell’infiammazione, modulazione delle vie di segnalazione, produzione di citochine proinfiammatorie associate alla deposizione di beta-amiloide e patogenesi dell’AD). | Questa ipotesi potrebbe fornire una spiegazione alternativa per la componente infiammatoria che si trova nell’AD e costituire la base per lo sviluppo di un intervento sostenibile per l’AD.
| Non sono stati ancora condotti studi clinici di alta qualità per convalidare le basi teoriche per l’utilizzo di terapie dirette dal microbiota per migliorare i sintomi dell’AD e per chiarire la causalità nella relazione tra infiammazione correlata a GMB e amiloidosi. |
* Liu, P., Xie, Y., Meng, X. e Kang, J.-S. (2019) ** Xiaoguang Du, et al 2018
Tabella 2 Teorie esplicative alternative emergenti per AD ***
| Oscillazioni gamma | L’attivazione dei circuiti eccitatori locali e dei neuroni inibitori a picchi rapidi mediante fluttuazione ritmica delle onde cerebrali sembra essere associata a funzioni cognitive di ordine superiore, tra cui la formazione della memoria e l’attenzione selettiva. | Il potenziale per manipolare i disturbi dell’oscillazione della rete neurale presenta un approccio alternativo da cui sviluppare un intervento per l’AD. | Le indagini non sono ancora state tradotte da studi su animali a studi sull’uomo;
Non è ancora chiaro come le oscillazioni gamma si colleghino alla deposizione iniziale e / o alla clearance della beta-amiloide nei neuroni. Questa ipotesi può riguardare lo sviluppo di interventi di AD piuttosto che descrivere la patogenesi iniziale della malattia. |
| Trasmissione di prioni | Le proteine beta-amiloide e tau sembrano diffondersi tra le regioni del cervello con una conformazione patogena simile alla proteina prionica mediante trasmissione cross-sinaptica. | Riconoscimento degli effetti riconosciuti della proteina prionica sulla neurodegenerazione (es. Malattia di Creutzfeldt-Jakob). | Sono necessari ulteriori studi prima che il concetto in questa ipotesi possa essere applicato allo sviluppo di una terapia per l’AD. |
| Interazione tra la beta-amiloide e la segnalazione della grelina / GHSR1α dell’ippocampo | GHSR1α (la segnalazione del recettore della grelina contribuisce all’apprendimento e ai processi di memoria nell’ippocampo. I primi risultati suggeriscono che possa contribuire alla neurogenesi attenuando la patologia dell’ippocampo, ha legami con i processi metabolici dell’ippocampo e la segnalazione del calcio, può indirettamente guidare il danno dell’ippocampo e influenzare la funzione ipotalamica. | Le lesioni dell’ippocampo compaiono all’inizio dell’AD. GHSR1α potrebbe quindi essere un nuovo bersaglio per l’intervento di AD.
| Sono necessari ulteriori studi per caratterizzare in modo più completo questi deficit di segnalazione GHSR1α nel cervello delle persone con AD;
Non previene le lesioni dell’ippocampo o le perdite cognitive funzionali (Tian, Wang, Wang, Guo e Du, 2019). |
| Vasocostrizione cerebrale | La riduzione del flusso sanguigno cerebrale e il danno angiogenico sono proposti come i primi due cambiamenti nella funzione cerebrale nell’AD (Zhu et al, 2012). La contrazione capillare insieme a un flusso sanguigno grigio significativamente ridotto promuove la produzione di beta-amiloide che a sua volta genera specie reattive dell’ossigeno (ROS) ed evoca la contrazione dei periciti. | Questo è un nuovo meccanismo d’azione proposto per spiegare i processi di vasocostrizione nell’AD. In quanto tale, può fornire una nuova strada per l’intervento in AD. | La ricerca in fase iniziale necessita di espansione e convalida prima di poter essere portata in clinica. |
| Infezione *, *** | L’amiloide-beta ha dimostrato di essere un peptide antimicrobico con la funzione di proteggere il cervello dagli agenti microbici (ad esempio HHV-6A, Porphyromonas gingivalis , Candida albicans ) nei cervelli sani. La mutazione dell’APP può comportare una perdita di questa funzione biologica e portare a sua volta a ulteriori infezioni e / o una diminuzione della funzione immunitaria innata. | Questa ipotesi introduce la possibilità di spiegare la patogenesi dell’AD al di là delle prospettive biochimiche e genetiche che sono state utilizzate fino ad oggi. | La sperimentazione in questa ipotesi è ancora in una fase iniziale e richiede la traduzione in prove in vivo e umane. |
*** Fan, et al (2020)
Figura 1 Distribuzione delle teorie proposte sull’eziologia dell’AD negli studi clinici precedenti al 2019 *
Crediti della figura: Liu, P., Xie, Y., Meng, X. e Kang, J.-S. (2019) “Storia e progresso di ipotesi e studi clinici per la malattia di Alzheimer”, Signal Transduction and Targeted Therapy, 4 (29), https://doi.org/10.1038/s41392-019-0063-8 .
Ipotesi di infezione antimicrobica
La proposizione
Questa ipotesi relativamente recente prende come punto di partenza la ben consolidata caratteristica AD della neuroinfiammazione e mira a valutare l’affermazione che i cambiamenti correlati all’AD siano innescati da un agente microbico. I primi risultati degli studi hanno suggerito diversi fattori di rischio genetici immuno-correlati che potrebbero contribuire al processo infiammatorio e hanno notato un aumento della produzione di citochine nell’AD (Shi, Sabbagh e Vellas, 2020). Le infezioni microbiche (ad es. Infezioni da herpes virus umano da HHV-6A, infezioni da Porphyromonas gingivalis ) sono state collegate all’AD. Allo stesso modo, le malattie infiammatorie croniche (ad esempio l’artrite reumatoide) sono state associate a una combinazione di malattia parodontale e maggiore incidenza di AD (Fan et al, 2020).
Nonostante la possibilità che la neuroinfiammazione possa essere vista come parte del processo di invecchiamento e possa quindi verificarsi indipendentemente o in assenza di un agente infettivo (Moir, et al, 2018), l’ipotesi dell’infezione antimicrobica merita ulteriore attenzione di ricerca.
Mette in discussione il tradizionale approccio universale che è stato utilizzato fino ad oggi per comprendere la patogenesi dell’AD e trattare i sintomi funzionali della malattia. Invece, questa ipotesi offre il potenziale per un approccio più personalizzato alla gestione della malattia, potenzialmente guidando una gamma o combinazioni di diverse terapie come interventi anti-beta-amiloide, anti-infiammatori e / o anti-infettivi a seconda dei casi.
Lacune nella ricerca da affrontare
Le lacune che devono essere colmate in questa base di ricerca esistente includono se i patogeni batterici esercitano un effetto iniziale e causale sullo sviluppo dell’AD, la descrizione dei meccanismi attraverso i quali i patogeni microbici locali e remoti potrebbero potenzialmente avere un impatto sui processi neurodegenerativi nell’AD (ad esempio se l’infiammazione mediata gioca un ruolo nella propagazione della neurodegenerazione nell’AD) e nell’identificazione di potenziali candidati terapeutici mirati alla regolazione e al controllo delle reti e delle molecole associate ai patogeni nell’AD.
Un nuovo programma di ricerca
Un consorzio multidisciplinare internazionale con sede nel Regno Unito ha raccolto la sfida di colmare alcune di queste lacune con una presentazione al programma di ricerca “Research on Current Topics in Alzheimer’s Disease and Its Related Dementias” del NIH. La proposta basata sul microbioma guidata da Biophys Ltd era sotto la revisione NIH al momento di questo articolo. In caso di successo, questo programma di lavoro potrebbe aprire nuove strade di esplorazione per l’AD con il potenziale per spiegare i risultati discrepanti del singolo sistema dalla ricerca precedente. Ha il potenziale per generare preziose intuizioni sulle relazioni causali nell’AD, meccanismi di azione e traduzione di questi in basi per interventi.
Riferimenti:ù
- Alzheimer Europe (2019) Dementia in Europe Yearbook 2019, Luxembourg: Alzheimer Europe.
- Alzheimer’s Disease International. 2019. Alzheimer World Report 2019: Atteggiamenti verso la demenza. Londra: Alzheimer’s Disease International.
- Rapporto annuale dell’Alzheimer’s Society (2019) https://www.alzheimers.org.uk/about-us/strategy-and-annual-reports/annual-reports .
- Cummings, J., Feldman, HH e Scheltens, P. (2019) I “diritti” dello sviluppo di farmaci di precisione per la malattia di Alzheimer “, BMC, 11:76, https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195 -019-0529-5 .
- Fan, L., Mao, C., Hu, X., Zhang, S., Yang, Z., Hu, Z., Sun, H., Fan, Y., Dong, Y., Yang, J., Shi, C. e Xu, Y. (2020) “New insights into the pathogenesis of Alzheimer’s Disease”, Frontiers in Neurology, 10 (articolo 1312), https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2019.01312 / pieno .
- GBD 2016 Dementia Collaborators (2019) “Global, region, and national burden of Alzheimer and other demmentias, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016” The Lancet Neurology, 18 (1): 88-106 .
- Jing Tian, Tienju Wang, Qi Wang, Lan Guo e Heng Du (2019) “MK0677, un mimetico della Ghrelin, migliora la neurogenesi ma non riesce a prevenire le lesioni dell’ippocampo in un modello murino di patologia del morbo di Alzheimer”, Journal of Alzheimer, 72 ); 467-478, doi: 10.3233 / JAD-190779, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7153492/ .
- Liu, P., Xie, Y., Meng, X. e Kang, J.-S. (2019) “Storia e progresso di ipotesi e studi clinici per la malattia di Alzheimer”, Signal Transduction and Targeted Therapy, 4 (29), https://doi.org/10.1038/s41392-019-0063-8 .
- Moir, RD, Lathe, R. and Tanzi, RE (2018) “The antimicrobial protection hypothesis of Alzheimer’s disease”, Alzheimer’s & Dementia, 14 (12): 1602-1614.
- Shi, J., Sabbagh, MN e Vellas, B. (2020) “La malattia di Alzheimer oltre l’amiloide: strategie per futuri interventi terapeutici”, BMJ, 371, m3684 doi: 10.1136 / bmj.m3684.
- Wang, L., Yin, YL, Liu, XZ, Shen, P., Zheng, YG, Lan, XR, Lu, CB e Wang, JZ (2020) “Attuale comprensione degli ioni metallici nella patogenesi del morbo di Alzheimer”, Translational Neurodegeneration, 9 (10), https://translationalneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40035-020-00189-z .
- Wang, W., Zhao, F., Ma, X., Perry, G. e Zhu, X. (2020) “La disfunzione dei mitocondri nella patogenesi del morbo di Alzheimer: recenti progressi”, Neurodegenerazione molecolare 15 (30), https: //doi.org/10.1186/s13024-020-00376-6 .
- CHI (2020) https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia#:~:text=Worldwide%2C%20around%2050%20million%20people,60%E2%80%9370 % 25% 20di% 20 casi .
- Xiaoguang Du, Xinyi Wang e Meiyu Geng (2018) “Ipotesi della malattia di Alzheimer e terapie correlate”, Translational Neurodegeneration, 7: 2, DOI 10.1186 / s40035-018-0107-y.
- Zhu, XH, Qiao, H., Du, F., Xiong, Q., Liu, X., Zhang, X., Ugurbil, K. e Chen, W. (2012) “Immagini quantitative del dispendio energetico nel cervello umano “, Neuroimage , 60: 2107–17. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2012.02.013
Fonte: NewsMedical
