I macrofagi, un tipo di globuli bianchi coinvolti nell’infiammazione, promuovono la consegna sostenuta di un nuovo farmaco approvato per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) che rigenera le fibre muscolari molto tempo dopo che il farmaco è scomparso dalla circolazione, secondo uno studio condotto su un modello sperimentale da Ricercatori del Children’s National Health System.
( Vedi anche:Distrofia muscolare di Duchenne: CRISPR/Cas9 corregge la mutazione genetica).
Lo studio, pubblicato online 16 ottobre 2017 in Nature Communications, descrive i meccanismi cellulari della somministrazione di farmaci ai muscoli, migliorando la comprensione di come questi farmaci puntino al tessuto muscolare e suggerendo un modo per migliorare i trattamenti per la distrofia muscolare di Duchenne ( DMD), una malattia devastante che attualmente non ha cura.
Duchenne è la forma più comune e severa della distrofia muscolare e colpisce circa 1 su 5.000 ragazzi in tutto il mondo. ” La malattia è causata da mutazioni nel gene DMD legato a XD. DMD è caratterizzata da una degenerazione muscolare significativa, da rigenerazione, da infiammazione e fibrosi aumentata che porta a una debolezza muscolare progressiva”, spiega il co-leader dello studio, James S. Novak ricercatore principale del Children’s National Health System. Le mutazioni nel gene DMD portano ad una mancanza di distrofina funzionale, una proteina fondamentale per il mantenimento del supporto strutturale nel muscolo sano. La maggior parte dei ragazzi con DMD perde la capacità di camminare e l’aspettativa di vita per le persone con questa malattia si estende raramente oltre i primi 30 anni.
Fino a poco tempo fa, le sole terapie farmaceutiche per DMD miravano ai sintomi, piuttosto che alla sua causa genetica. Tuttavia, nel settembre del 2016, la Food and Drug Administration ha approvato il primo farmaco per la DMD che ripristina l’espressione di proteine della distrofina nel muscolo. Eteplirsen, è un farmaco antisenso che ha mostrato una significativa promessa negli studi preclinici, ma i risultati della sperimentazione clinica hanno mostrato una variabile e sporadica produzione di distrofina nei muscoli delle persone che lo ricevono.
Poiché il farmaco svanisce dalla circolazione sanguigna in poche ore dopo la somministrazione, gli sforzi dei ricercatori si sono concentrati sul meccanismo di consegna dei farmaci ai muscoli e sui modi per aumentare il loro assorbimento cellulare e per estendere la loro efficacia.
Tuttavia, i ricercatori hanno compreso ben poco su come questo farmaco effettivamente viene consegnato alle fibre muscolari o come la patologia impatti questo processo, conoscenze che potrebbero offrire nuovi modi per aumentare sia la sua consegna che l’efficacia, secondo Terence Partridge, leader e ricercatore principale del Centro per la ricerca genetica.
Partridge e colleghi hanno utilizzato un modello sperimentale di DMD che trasporta una versione del difetto del gene DMD e come nelle sue controparti umane, distrugge l’espressione della distrofina. Per monitorare il percorso del farmaco nelle fibre muscolari, i ricercatori l’hanno etichettato con un tag fluorescente. Il farmaco ha percorso il muscolo, ma si è localizzato solo a macchie e si è accumulato all’interno dei macrofagi infiltrati, cellule immunitarie coinvolte nella risposta infiammatoria che accompagnano questo processo.
Il farmaco è rimasto in queste cellule immunitarie fino a una settimana e successivamente è entrato nelle cellule staminali muscolari, consentendo il trasporto diretto nelle fibre muscolari da rigenerare.
” I macrofagi sembrano estendere il periodo di disponibilità di questo farmaco alle cellule satellitari e alle fibre muscolari in questi siti”, spiega Partridge. “Poiché i macrofagi agiscono come serbatoi di conservazione a lungo termine per una consegna prolungata del farmaco alle fibre muscolari, potrebbero rappresentare nuovi bersagli terapeutici per migliorare l’assorbimento e la consegna di questo medicinale al muscolo”.
La ricerca futura del team si concentrerà sulla possibilità si utilizzare i macrofagi come vettori di erogazione efficienti per trasportare Eteplirsen al muscolo, in modo da evitare la rapida clearance attualmente associata alla somministrazione endovenosa.
Fonte: Nature