Uno studio riporta il successo nella disattivazione di un gene importante che è responsabile dell’induzione della sensazione di dolore. Questa scoperta potrebbe essere di inestimabile aiuto a milioni di pazienti con dolore cronico, aiutandoli a gestire meglio le loro condizioni e a vivere con una qualità della vita notevolmente migliore.
Lo strumento – CRISPR
La terapia genica è stata messa in evidenza dagli scienziati di una startup californiana chiamata Navega Therapeutics. Questa terapia apporta modifiche pianificate e selettive al DNA del paziente per reprimere l’espressione di un gene responsabile dell’invio dei segnali di dolore nella rete nervosa della colonna vertebrale.
Lo strumento utilizzato per alterare il DNA, il potente editor CRISPR, ha già dimostrato il suo valore in una serie di procedure di modifica genica di laboratorio, ma clinicamente, il suo uso è stato in gran parte limitato a rare condizioni mediche ereditarie.
Ad esempio, il mese scorso, in un paziente che soffriva di anemia falciforme a causa della produzione anormale di emoglobina determinata da un difetto genetico è stata ripristinata con successo la produzione di emoglobina usando questo metodo.
CRISPR funziona mediante molecole di homing che identificano un gene designato o bersaglio da modificare. Una volta identificato, il gene bersaglio viene rimosso ordinatamente, viene inserita la copia normale e le estremità tagliate vengono attaccate alla sequenza inserita. In effetti, è stata utilizzata una routine di ricerca e sostituzione.
Nel presente studio, gli scienziati sono stati in grado di evitare i potenziali pericoli di eliminare del tutto un gene, tra cui la rimozione o l’interferenza involontaria con il normale DNA regolatorio o codificante adiacente. Ciò potrebbe influire su molte funzioni del corpo. Invece, i ricercatori si sono concentrati sulla regolazione dell’espressione del gene di interesse piuttosto che sulla sua rimozione.
Per raggiungere questo obiettivo, hanno utilizzato CRISPR per modificare le molecole attaccate al filamento di DNA di base, chiamate molecole epigenetiche. Queste molecole non fanno parte delle informazioni genetiche nel DNA, ma hanno un’enorme influenza sul modo in cui i geni vengono espressi. Questo si chiama editing dell’epigenoma e non comporta lo stesso rischio di alterare in modo permanente il modello genetico dell’individuo. Il vantaggio è che il gene bersaglio può essere prevenuto dall’attivazione o può essere attivato, secondo necessità, pur rimanendo intatto.
“Possiamo reprimere il gene che è noto per causare sensibilità al dolore “, dice Ana Moreno, CEO Navega Therapeutics.
Il bersaglio
Il gene che causa il dolore si chiama SCN9A. Nel 2006 i ricercatori hanno scoperto che alcune mutazioni di questo gene impedivano all’individuo interessato di provare dolore. Questo perché il gene mutato ha downregolato il passaggio dei segnali del dolore attraverso il percorso neurale, controllando alcune molecole coinvolte in questo processo, che si trovano sulla superficie cellulare dei neuroni.
I ricercatori hanno provato a modificare il marcatore epigenetico che ha attivato questo percorso usando CRISPR inserito in un vettore virale. Il virus utilizzato è innocuo. Queste particelle virali trattate sono state inserite nella colonna vertebrale in modo che possano entrare nelle cellule nervose. Gli scienziati speravano che una volta all’interno della cellula, il virus avrebbe rilasciato lo strumento CRISPR mentre si disassemblava in preparazione della replica. L’editore genico dovrebbe quindi presumibilmente svolgere il suo compito di modificare il marcatore epigenetico che attiva il gene SCN9A.
I risultati
“Il primo ciclo di test della terapia sui topi si è concluso con successo”, afferma Moreno. “Siamo davvero entusiasti perché abbiamo visto, in tre diversi modelli di dolore, una diminuzione del dolore generale”. Sebbene i ricercatori abbiano scoperto che non potevano completamente silenziare il dolore perché non tutte le cellule nervose erano penetrate dal vettore virale, c’era un riduzione significativa.
Inoltre, il grado di riduzione del dolore era sintonizzabile, come con i farmaci antidolorifici convenzionali. Più virus iniettavano, maggiore era il sollievo dal dolore, ma è durato molto, molto più a lungodi un antidolorifico.
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Il grande vantaggio della terapia attuale è che a differenza degli attuali approcci che si concentrano sulla riduzione del dolore attraverso la somministrazione di farmaci a base di oppioidi, non comporta il rischio di dipendenza. Allo stato attuale, gli Stati Uniti si trovano ad affrontare un imprevisto di due milioni di casi di dipendenza da oppiacei a causa della prescrizione impropria e troppo zelante di oppioidi per il trattamento del dolore.
Moreno cita il caso dei malati di cancro che non sono in grado di tollerare la chemioterapia a causa dell’intenso dolore associato, anche se sanno che potrebbe salvare la loro vita. Il paradosso della chemioterapia per il cancro è che dosi più elevate di questi farmaci citotossici aumentano le possibilità di sopravvivere senza cancro per un periodo più lungo, ma possono lasciare il sopravvissuto con dolore cronico.
In molti centri, quindi, ai pazienti in chemioterapia viene somministrata morfina per attenuare il loro dolore. Ciò, tuttavia, può renderli incapaci di funzionare normalmente a causa della sonnolenza e della stanchezza associate
Il futuro
Negli Stati Uniti, 70.000 persone all’anno muoiono per overdose di antidolorifici. “Quindi avere un modo non narcotico per affrontare il dolore da cancro sarebbe un enorme vantaggio”, dice Fyodor Urnov, Università della California, Berkeley.
Gli scienziati americani ora vogliono iniziare a testare questa strategia sui pazienti umani dal prossimo anno. Se si dimostrasse che la strategia è clinicamente sicuro e clinicamente efficace, questi ricercatori potrebbero aver contribuito a ridurre drasticamente la sofferenza per un vasto esercito di persone con malattie dolorose terminali e con dolore cronico. Tuttavia, la prima data in cui è prevista l’approvazione è tra cinque anni.
“Un altro lato della scoperta è stato sollevato: cosa succederebbe se le persone usassero questa tecnica per produrre esseri umani che non possono più provare dolore e che quindi possono combattere fino alla morte senza paura? Nell’attuale scenario mondiale, una tale terrificante possibilità deve essere presa in considerazione anche per questa nuova entusiasmante scoperta”, dice Urnov.
Fonte, NewsMedical
