Lupus/studio-Immagine Credit Public Domain.
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una condizione infiammatoria autoimmune cronica che colpisce prevalentemente le donne in età fertile. La nefrite lupica (LN) emerge come una grave complicanza che si sviluppa in circa la metà di tutti gli individui con LES ed è associata a una notevole incidenza di morbilità e mortalità. Nonostante la somministrazione di potenti trattamenti antinfiammatori e immunosoppressivi, lo sviluppo di malattia renale cronica dovuta a LN rimane un esito prevalente. Entro cinque anni dall’esordio, dal 5% al 25% dei pazienti con LN proliferativa incontra una mortalità direttamente attribuita alla malattia renale.
Le cellule B svolgono un ruolo centrale nella patogenesi del LES, principalmente a causa della loro capacità di presentare antigeni alle cellule T autoreattive, rilasciare citochine infiammatorie e differenziarsi in cellule secernenti anticorpi (ASC), ovvero plasmablasti e plasmacellule responsabili della generazione di autoanticorpi patogeni. Lo studio, condotto da Huiqi Yin, Liming Li, Xiwei Feng e altri dell Ospedale per le malattie della pelle, Istituto di dermatologia, Accademia cinese delle scienze mediche e Peking Union Medical College, Nanchino, Cina, mostra che colpire le cellule B e le ASC tramite deplezione o inibizione emerge come una strategia terapeutica convincente per il LES e altri disturbi autoimmuni.
Tuttavia, nonostante oltre due decenni di ricerca e più di 40 studi clinici randomizzati, solo una di queste terapie, il Belimumab, ha ottenuto l’approvazione per il trattamento del LES, sottolineando la natura intricata della malattia. Il Rituximab, che induce la deplezione delle cellule B legandosi a CD20, è stato utilizzato per oltre 20 anni in casi di LES e LN refrattari, nonostante non abbia raggiunto gli endpoint primari in due studi clinici di fase III. Belimumab, un anticorpo anti-BAFF, è approvato per il trattamento di LES e LN. Tuttavia, la remissione clinica, come valutata da Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) o risposta renale completa, viene raggiunta solo in una minoranza di pazienti (rispettivamente 12-14% o 30%). La richiesta di agenti più efficaci persiste.
Prove recenti sottolineano il ruolo centrale delle cellule T, inclusi i sottogruppi CD4 e CD8, nella patogenesi sia del lupus che di LN. Le cellule T mediano il danno tissutale e aumentano la produzione di autoanticorpi favorendo la differenziazione, la proliferazione e la maturazione delle cellule B. Le cellule T costituiscono la maggioranza delle cellule immunitarie infiltranti i reni. Vari sottogruppi di cellule T helper (Th) CD4 + , inclusi Th1, Th2, Th17 e cellule T helper follicolari (Tfh), insieme alle loro citochine associate, così come le cellule T citotossiche CD8 + , sono implicati nella patogenesi immunitaria sia di LES che di LN. Per una maggiore efficacia nel trattamento del lupus eritematoso sistemico, è fondamentale prendere in considerazione le cellule T.
CD132, noto anche come IL-2RG o recettore comune delle citochine della catena γ (γc), è la subunità comune delle citochine γc, tra cui interleuchina-2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Queste citochine innescano l’attivazione delle Janus chinasi (JAK), in particolare JAK1 e JAK3. JAK1 si associa a subunità recettoriali specifiche (vale a dire IL-2RB, IL-4RA, IL-7R, IL-9R e IL-21R), mentre JAK3 interagisce con CD132, portando alla fosforilazione indotta da JAK, alla dimerizzazione e alla traslocazione di STAT nel nucleo cellulare. Le citochine γc mostrano ampi effetti pleiotropici sia sulle cellule T che B. IL-4 e IL-21 svolgono un ruolo fondamentale nel promuovere l’attivazione B, la proliferazione, la ricombinazione di commutazione della classe di immunoglobuline e la differenziazione delle plasmacellule. L’assenza di IL-21 o IL-4 determina risposte difettose di anticorpi e GC. Inoltre, IL-21 contribuisce alla differenziazione delle cellule Th17 e Tfh. IL-15 e IL-21 partecipano attivamente alla generazione e all’attività delle cellule T citotossiche CD8 + (CTL). IL-7 è essenziale per lo sviluppo delle cellule T, mentre IL-9 è stato identificato come un fattore di crescita tardivo delle cellule T.
Le citochine γc svolgono ruoli complessi, ma indispensabili nello sviluppo del LES. Livelli elevati di IL-21 nel plasma del LES e polimorfismi in IL-21/IL-21R sono stati correlati allo sviluppo del LES. Le prove hanno dimostrato che IL-21 promuove disturbi autoimmuni nel LES influenzando le cellule T e B. L’aumento di IL-15 nel siero è implicato nella patogenesi del LES, in particolare nel LN. IL-15 promuove la formazione e l’attivazione di cellule T di memoria residenti CD8 + (TRM) nel rene, esacerbando il danno dei podociti e la glomerulosclerosi.
Si propone che il ruolo di IL-4 nel salvataggio delle cellule B dall’apoptosi favorisca la sopravvivenza dei linfociti B autoreattivi nei modelli murini di lupus. Nei pazienti con LES, si osservano livelli elevati di IL-9 e il controllo efficace della malattia è correlato alla riduzione delle concentrazioni di IL-9. I livelli di IL-7R solubile sono correlati all’attività della malattia LES e alla concentrazione di anticorpi anti-DNA a doppio filamento (anti-dsDNA). L’IL-7 contribuisce alla polarizzazione delle cellule Th17 nel LES e il percorso IL-7/IL-7R si destabilizza, creando condizioni che annullano i checkpoint endogeni contro l’autoimmunità.
I ricercatori hanno scoperto che la metilazione della regione del promotore CD132 era significativamente diminuita nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) di pazienti con LES, accompagnata da un aumento significativo dell’espressione di CD132 nei linfociti. Nel frattempo, dato il coinvolgimento fondamentale delle citochine γc nella funzione dei linfociti e nella patogenesi del LES, una promettente strada terapeutica consiste nel modulare le loro attività prendendo di mira CD132.
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“Questo approccio ha il potenziale per affrontare i meccanismi sottostanti della malattia. Tuttavia, è degno di nota che tra le citochine γc, IL-2 differisce nel suo ruolo, come dimostrato in diversi studi in cui svolge una funzione protettiva nel LES. Una produzione carente di IL-2 contribuisce al sistema immunitario osservato nel LES. In particolare, IL-2 a basso dosaggio ha mostrato efficacia e tollerabilità nel trattamento del LES favorendo le cellule T regolatrici (Treg) e inibendo le cellule Th17 e Tfh. Per ottimizzare il trattamento del LES, è auspicabile ridurre al minimo l’inibizione dell’IL-2 quando si prende di mira CD132. Questa strategia mira a mantenere l’impatto benefico sulle cellule Treg, assicurando una modulazione bilanciata della risposta immunitaria per risultati terapeutici migliorati nella gestione del LES. Il nostro studio è il primo a indagare gli effetti terapeutici del target di CD132 per il trattamento del LES, identificando un nuovo potenziale bersaglio per le strategie terapeutiche del LES. Inoltre, i nostri dati supportano il fatto che 2D4 è una promettente molecola candidata per futuri studi clinici sul LES”, spiegano gli autori.
Fonte:Nature
