Un misterioso pezzo di materiale genetico limita la diffusione del melanoma, ma spesso questo materiale si perde mentre matura, secondo un nuovo studio.
Pubblicato online il 13 gennaio su Cancer Cell, il nuovo lavoro ruota attorno all’RNA circolare, un tipo di acido ribonucleico (RNA) recentemente descritto. Tipicamente, i modelli di DNA vengono convertiti in RNA e quindi in proteine con funzioni cellulari. Mentre la maggior parte degli RNA sono molecole lineari, alcuni formano cerchi quando le loro estremità si avvolgono e si attaccano. “Invece di codificare per le proteine, l‘RNA circolare (circRNA) sembra far parte di sistemi regolatori complessi, ma le sue funzioni non sono ancora chiare”, affermano gli autori dello studio.
Guidato dai ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, lo studio sulle colture cellulari e sui topi è il primo a dimostrare che un circRNA chiamato CDR1 blocca la diffusione aggressiva del melanoma e che la sua perdita lo promuove. Uno studio di analisi sui tessuti umani di melanoma ha anche collegato livelli più elevati di CDR1as con una maggiore sopravvivenza.
Nei pazienti che muoiono di melanoma, la principale causa di morte è la forma più letale di cancro della pelle, la diffusione aggressiva o metastasi delle cellule tumorali. Le cellule tumorali derivano da cellule normali a causa di errori genetici, ma i cambiamenti nel DNA non spiegano completamente come quseste cellule si diffondono.
“Il nostro studio fornisce nuove intuizioni sul comportamento aggressivo del melanoma ed è il primo a indicare un circRNA come soppressore delle metastasi“, afferma l’autore senior dello studio Eva Hernando, Ph.D., Professore associato presso il Dipartimento di Patologia della NYU Langone Healt.
“Abbiamo scoperto che CDR1as trattiene una nota proteina pro-cancro chiamata IGF2BP3, rivelando una nuova funzione di CDR1as che può avere implicazioni terapeutiche”, aggiunge il primo autore Douglas Hanniford, Ph.D., istruttore nello stesso dipartimento.
La diffusione del melanoma segue la perdita del vincolo CDR1as
Recenti lavori avevano suggerito funzioni precedentemente sconosciute per i circRNA, incluso il loro legame con le proteine che si legano all’RNA per influenzare le funzioni cellulari. In particolare, il nuovo studio rivela che la metastasi dei melanomi procede quando l’interazione tra CDR1as e la proteina che lega l’RNA IGF2BP3 viene interrotta.
“Se iCDR1as è attivo”, dicono i ricercatori, “le proteine IGF2BP3 si legano alle sue molecole circolari di RNA, invece di legarsi ad altri RNA che codificano per le proteine pro-metastatiche. Quando il CDR1as è stato rimosso usando tecniche molecolari, IGF2BP3 era libero di promuovere l’invasione delle cellule tumorali che si verifica quando le cellule penetrano negli strati cutanei e si diffondono ad organi distanti”.
Lo studio identifica la fonte di CDR1as nelle cellule come LINC00632, un esempio di un’altra classe di RNA chiamata RNA lungo non codificante. Gli esperimenti hanno inoltre rivelato che un meccanismo “epigenetico” nelle cellule di melanoma mette a tacere il gene LINC00632, che blocca la produzione di CDR1.
“I cambiamenti epigenetici regolano il funzionamento dei geni senza cambiare il loro codice DNA”, dicono i ricercatori. “Questi includono l’attaccamento di molecole chiamate gruppi metilici agli istoni, le “bobine” attorno alle quali sono avvolte le catene del DNA. Lo stato di metilazione determina se un determinato tratto di DNA è svolto e accessibile; o invece compattato, con i geni che risiedono lì messi a tacere”, aggiungono i ricercatori.
Il nuovo studio ha scoperto che una particolare metilazione dell’istone, H3K27me3, mette a tacere il gene per LINC00632 nelle cellule di melanoma che mancano di CDR1as e iniziano a diffondersi, Gli autori affermano che questa interazione potrebbe rappresentare un meccanismo che aiuta le cellule a migrare durante il normale sviluppo (fetale), ma che quindi guida la diffusione del cancro quando si ripresenta erroneamente nei tumori.
