Due studi sugli animali dimostrano che la limitazione dell’assunzione alimentare di aminoacidi a catena ramificata può prolungare la durata della vita e favorire la longevità modulando la via di segnalazione mTOR. Sono tuttavia necessarie ulteriori ricerche prima che questa dieta sia raccomandata nelle persone.
L’idea che la restrizione alimentare possa essere utilizzata come strumento per favorire la longevità è stata per decenni un fulcro della ricerca sull’invecchiamento. Ma i meccanismi attraverso i quali la restrizione dietetica potrebbe agire e le componenti nutrizionali specifiche coinvolte rimangono poco chiari. Scrivendo in Nature Aging, due gruppi di ricerca dimostrano l’importanza di un tipo di nutrienti, aminoacidi a catena ramificata (BCAA), nell’invecchiamento dei moscerini della frutta e dei topi. Questo lavoro contribuisce alla nostra comprensione degli effetti di specifici componenti dietetici sull’invecchiamento e collega le osservazioni precedenti.
I BCAA sono i tre aminoacidi essenziali leucina, isoleucina e valina che non possono essere sintetizzati dall’uomo e quindi devono provenire esclusivamente dalle proteine alimentari. La leucina è un potente attivatore della proteina “bersaglio della rapamicina” (mTOR), che funge da regolatore chiave della crescita e differenziazione cellulare. Sia la restrizione proteica alimentare (che si traduce in bassi livelli di leucina e altri BCAA) che l’inibizione di mTOR possono prolungare la durata della vita negli animali .
Nel primo degli articoli attuali, Lu e colleghi dell’Istituto Max Planck per la biologia dell’invecchiamento, Colonia, Germania, si sono proposti di comprendere meglio il meccanismo mediante il quale la restrizione proteica alimentare prolunga la durata della vita nei moscerini della frutta. Si sono concentrati sulla sestrina, una proteina inducibile dallo stress conservata che collega l’abbondanza di amminoacidi alla segnalazione mTOR. Sestrin agisce come parte di un complesso che inibisce mTOR – un freno che viene rilasciato quando la sestrina rileva e si lega alla leucina. Gli autori hanno scoperto che le mosche carenti di sestrina non rispondono normalmente alla restrizione proteica alimentare. Hanno identificato un residuo amminoacidico specifico nella sestrina (arginina 407) che rileva gli amminoacidi. Le mosche che portano una mutazione in questo residuo hanno un’attività mTOR inferiore rispetto ai controlli. Sono anche più longevi e sono protetti dagli effetti negativi di accorciamento della durata della vita di una dieta ricca di proteine.
Nel secondo studio, Richardson e colleghi del Dipartimento di Medicina, Università del Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA forniscono dati complementari sugli effetti di una dieta ristretta di BCAA (aminoacidi essenziali) nei topi. In contrasto con uno studio precedente, i ricercatori hanno osservato una robusta estensione della durata della vita nei topi maschi alimentati con una dieta ristretta di BCAA per tutta la vita, pari ai benefici della restrizione proteica alimentare. È interessante notare che le femmine di topo non hanno mostrato alcuna estensione della durata della vita dalla restrizione dei BCAA o dalla restrizione delle proteine alimentari e se la restrizione dei BCAA è stata avviata durante la mezza età, i benefici sui maschi sono stati notevolmente ridotti. Pertanto, entrambi gli studi indicano collettivamente mTOR come mediatore primario dei benefici associati alla restrizione dei BCAA (Fig. 1), sulla longevità.
Figura 1 | Amminoacidi a catena ramificata (BCAA) nell’invecchiamento. a , Si ritiene che la proteina sestrina si leghi alla leucina BCAA. Quando sequestrata dalla leucina, la sestrina non può esercitare i suoi effetti come parte di un complesso (non mostrato) che inibisce il target meccanicistico proteico della rapamicina (mTOR). b , Lu et al . riportano che la limitazione dei BCAA alimentari nelle mosche aumenta l’inibizione di mTOR da parte della sestrina. La segnalazione ridotta di mTOR produce effetti positivi sulla longevità. Richardson et al scoprono che la restrizione dei BCAA ha anche effetti antietà nei topi, supportando l’idea che questo percorso sia comune a più specie.
Lu et al. continuano a fornire prove che – almeno nei moscerini della frutta – l’inibizione di mTOR mediata dalla sestrina migliora la funzione intestinale attivando un processo di riciclaggio intracellulare chiamato autofagia nelle cellule staminali intestinali. Questi risultati si combinano perfettamente con un ampio corpo di letteratura che indica che l’inibizione farmacologica diretta di mTOR con il farmaco Rapamicina può migliorare l’autofagia e favorire la longevità e il periodo di vita trascorso in condizioni di salute relativamente buone (healthspan) negli organismi modello. Nei topi, tuttavia, gli effetti della Rapamicina sembrano essere più robusti e meno dipendenti dal sesso rispetto a quelli della restrizione BCAA, suggerendo che ci sono differenze chiave tra questi interventi. Esistono diverse possibili spiegazioni per queste differenze. Ad esempio, gli effetti indipendenti da mTOR della restrizione dei BCAA potrebbero contrastare alcuni dei benefici di questo intervento dietetico, oppure la più potente inibizione di mTOR causata dalla Rapamicina potrebbe influenzare le vie a valle in modo diverso.
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Le diete chetogeniche a basso contenuto di carboidrati, che sono spesso a basso contenuto di proteine rispetto alle diete di controllo, possono anche aumentare la durata della vita e la durata della salute nei topi. Il fattore di crescita dei fibroblasti ormonali 21 (FGF21) è sovraregolato negli animali soggetti a diete chetogeniche o a restrizione proteica dietetica ed è stato implicato negli effetti della restrizione proteica alimentare sulla longevità. È interessante notare che Richardson et al. hanno trovato prove preliminari che la restrizione permanente dei BCAA che porta alla sovraregolazione di FGF21 aumenta la durata della vita nei maschi, ma non nelle femmine che hanno vita più breve. L’impatto di FGF21 sulla segnalazione mTOR è complesso, tuttavia, con prove di effetti sia attivanti che inibitori in diversi tessuti. Studi futuri dovrebbero affrontare la sovrapposizione e i distinti meccanismi di azione per questi due interventi dietetici, nonché per l’inibizione diretta di mTOR da parte della Rapamicina.
Insieme, gli studi attuali forniscono informazioni chiave sulla base meccanicistica mediante la quale le proteine alimentari, e in particolare i BCAA, migliorano i meccanismi di pro-longevità conservati dal punto di vista evolutivo. Sta emergendo un quadro chiaro di come gli amminoacidi specifici vengono rilevati dalla sestrina per regolare la segnalazione di mTOR e l’autofagia e quindi preservare la funzione delle cellule staminali intestinali durante l’invecchiamento. Sebbene molti dettagli restino da chiarire e altri obiettivi a valle di mTOR siano probabilmente coinvolti nell’invecchiamento dei mammiferi, questi studi rappresentano un passo avanti fondamentale.
L’ultimo decennio ha visto una tendenza crescente nella cultura popolare verso l’idea che le strategie nutrizionali che ritardano l’invecchiamento nei roditori dovrebbero essere adottate dalle persone. Dovremmo considerare la restrizione di proteine o BCAA come una scelta di vita sana? I dati epidemiologici supportano l’idea che un consumo eccessivo di proteine sia associato a risultati di salute peggiori e a una maggiore mortalità negli esseri umani. Ma anche nelle persone che hanno una malattia renale cronica – per le quali la restrizione proteica è un intervento clinico favorito – non è chiaro se la restrizione proteica abbia un effetto sulla mortalità. È anche da notare che la maggior parte delle prove umane che indicano gli impatti negativi sulla salute dell’alto contenuto proteico proviene da popolazioni che probabilmente mangiano troppo di tutto. Il livello di attività è un altro fattore che non è stato affrontato negli studi sugli animali. Sebbene speculativo, sembra plausibile che la restrizione di proteine o BCAA possa avere effetti abbastanza diversi nelle persone che hanno uno stile di vita sedentario rispetto a quelle che sono attive e si esercitano regolarmente.
Ci sono anche altre considerazioni. Il background genetico è cruciale nella risposta alla restrizione dietetica, con un regime ipocalorico identico che aumenta la durata della vita in alcuni ceppi di topo, ma la riduce in altri. Non è ancora noto come la variabilità genetica possa alterare gli effetti della restrizione di proteine alimentari o BCAA nei topi, sebbene uno studio pubblicato lo scorso anno abbia scoperto che la restrizione proteica ha effetti dannosi in circa un quarto dei background genetici testati sui moscerini della frutta.
Ci sono anche prove che la restrizione dietetica iniziata più tardi nella vita potrebbe avere benefici ridotti nei roditori e, in alcuni casi, provocare una morte prematura. È interessante notare che sembra esserci un accenno di questo nei dati di Richardson e colleghi, che hanno scoperto che iniziare la restrizione dei BCAA a 16 mesi di età (forse equivalente a 50 anni di età negli esseri umani) sembra causare la morte in circa un quarto della femmina di topi. Forse è rilevante, l’assunzione di proteine alimentari nei giovani è associata a tassi di morte per tutte le cause più elevati, ma questa relazione si inverte intorno ai 65 anni, in modo tale che un maggiore apporto proteico è associato a tassi di mortalità più bassi negli anziani.
Prese insieme, queste osservazioni suggeriscono che sebbene le diete che limitano proteine e BCAA siano un potente strumento di ricerca per esplorare i meccanismi fondamentali dell’invecchiamento, è prematuro raccomandarne l’adozione da parte della popolazione generale. Ciò è particolarmente vero per chi ha più di 65 anni o chi ha già uno stile di vita sano e attivo.
Fonte: Nature
