Lissencefalia: individuato potenziale trattamento

Le ricerche passate hanno collegato diversi geni alla lissencefalia, ma ci sono alcuni casi di pazienti in cui le cause genetiche rimangono sconosciute. Inoltre, non è stato ben compreso il modo in cui queste mutazioni genetiche portano effettivamente alla lissencefalia a livello molecolare.

Per il nuovo studio, i ricercatori hanno trovato un nuovo gene associato alla lissencefalia e poi hanno sviluppato organoidi cerebrali dalle cellule di pazienti con due diversi tipi di lissencefalia. Nello specifico, hanno preso cellule da ciocche di capelli dei pazienti e, tramite un metodo chimico, hanno invertito lo sviluppo delle cellule, spingendole in uno stadio cellulare precedente e non specializzato. I ricercatori hanno quindi riprogrammato le cellule per diventare neuroni, che sono cresciuti insieme per formare organoidi tridimensionali.

Oltre ad avere poche o nessuna piegatura nel cervello, gli individui con lissencefalia hanno anche una corteccia cerebrale più spessa del solito. I ricercatori hanno scoperto che gli organoidi cresciuti dalle cellule dei pazienti per il nuovo studio hanno anche sviluppato strutture simili a corteccia più spesse rispetto agli organoidi sani, molto simili a quanto osservato nella lissencefalia.

Il team di ricerca ha anche eseguito diverse analisi per valutare i livelli di espressione genica e proteica negli organoidi.I loro risultati hanno evidenziato una disregolazione nel pathway mTOR (mammalian target of rapamycin) in entrambi i tipi di organoidi lissencefalici che stavano studiando.

“Questo è un percorso fondamentale che governa molti aspetti diversi del metabolismo cellulare per mantenere l’omeostasi cellulare“, ha detto Louvi. “E sappiamo di molti disturbi in cui il percorso mTOR è iperattivo, ma qui abbiamo scoperto che nella lissencefalia è in realtà poco performante“.

Infine, i ricercatori hanno esposto gli organoidi a un farmaco che potenzia l’attività del percorso mTOR e hanno scoperto che poteva prevenire e invertire l’ispessimento dell’area corticale a forma di piastra dell’organoide, a seconda del momento in cui veniva introdotto.

Una potenziale svolta nel trattamento

“Al momento, in medicina, non abbiamo modo di rallentare o invertire queste malformazioni cerebrali strutturali nella lissencefalia, né durante la gravidanza né dopo”, ha affermato l’autore principale Ce Zhang, che è stato uno studente di dottorato di ricerca nei laboratori Bilguvar e Louvi e che inizierà presto la specializzazione in neurologia al Ceders-Sinai di Los Angeles. “Questo ci limita a trattare i sintomi, ma anche questo può essere difficile, poiché le crisi epilettiche della lissencefalia potrebbero non essere ben controllate utilizzando i tipici farmaci antiepilettici“.

Ma poiché lo studio ha dimostrato che il percorso mTOR è implicato in due diversi tipi di lissencefalia, ciò suggerisce che questo potrebbe essere il caso anche di altri tipi di lissencefalia o forse addirittura dell’intero spettro dei disturbi della lissencefalia.

“Se esiste un percorso convergente condiviso tra questi disturbi, indipendentemente dalla causa genetica, potrebbe significare che un trattamento, come un attivatore mTOR come quello che abbiamo testato nello studio, potrebbe essere utile per i pazienti in tutto lo spettro della lissencefalia“, ha affermato Zhang.

In futuro, i ricercatori intendono determinare se il percorso mTOR sia implicato in altri tipi genetici di lissencefalia e approfondire il modo in cui un percorso mTOR ipoattivo porta alla lissencefalia.

“Queste scoperte ampliano la nostra conoscenza di questo percorso, evidenziando il delicato equilibrio che deve essere raggiunto per uno sviluppo sano del cervello“, ha affermato Louvi. “Ora vogliamo capire esattamente cosa accade a livello molecolare quando mTOR è sottoattivato”.

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“Sarà importante esplorare anche le potenziali applicazioni cliniche degli attivatori mTOR in questo spettro di disturbi”, ha aggiunto Bilguvar, poiché l’obiettivo costante del programma è quello di apportare benefici ai pazienti attraverso scoperte di base.

Fonte:Nature