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I ricercatori dell’Università di Chicago hanno dimostrato che inibendo l‘autofagia, un processo utilizzato dalle cellule per degradare il grosso carico intra-cellulare, si può bloccare in modo efficace la migrazione delle cellule tumorali e la formazione delle metastasi del cancro al seno in modelli tumorali.
Uno studio, pubblicato il 12 maggio 2016 nel Journal Cell Reports, dimostra chel’autofagia è essenziale per la metastasi tumorali e descrive i meccanismi che collegano l’autofagia alla migrazione delle cellule.
” Con l’utilizzo di mezzi genetici e chimici, abbiamo dimostrato che l’autofagia è necessaria per la motilità e l’invasione delle cellule del tumore altamente metastatico”, ha detto il leader dello studio Kay MacLeod, PhD, Professore associato presso il Ben May Department for Cancer Research at the University of Chicago. “ Il nostro lavoro suggerisce che l’inibizione dell’autofagia in ambito clinico può essere un approccio efficace per bloccare la diffusione metastatica“.
Le metastasi sono la causa del 90 per cento delle morti per cancro. Ben imballate nel tumore primario, le cellule tumorali In rapida crescita, esauriscono presto le loro scorte disponibili di ossigeno e sostanze nutritive. Staccandosi dal tumore originario e migrando in altri siti, le cellule tumorali hanno la possibilità di sfuggire alla fame e finire in un ambiente meno affollato e più ricco di sostanze nutritive.
“Abbiamo iniziato la ricerca chiedendoci cosa potrebbe accadere bloccando l’autofagia nelle cellule tumorali metastatiche”, ha detto Macleod. Due studenti che lavorano nel laboratorio di MacLeod, Marina Sharifi e Erin Mowers, hanno notato che quando hanno messo le cellule tumorali metastatiche del cancro al seno in una piastra di Petri e le hanno monitorate con la microscopia time-lapse, una tecnica che si usa per captare movimenti lentissimi, le cellule erano “attive e in continuo movimento intorno al piatto”, ha dichiarato MacLeod. Ma le cellule tumorali che la squadra aveva alterato abbattendo i geni Atg5 e Atg7, collegati all’ autofagia “non si muovevano affatto ed erano bloccate”.
Quando i ricercatori hanno hanno iniettato queste cellule tumorali con i geni alterati nel cuscinetto di grasso del tessuto mammario dei topi di sesso femminile, le cellule si sono moltiplicate formando grandi tumori mammari primarie ed erano anche in grado di metastatizzare ai soliti siti distanti, i polmoni, il fegato o le ossa. Tuttavia, uno sguardo più attento ha mostrato che queste cellule erano morfologicamente molto diverse. Le loro adesioni focali, grandi strutture al bordo della cellula che sono cruciali per il movimento delle cellule stesse, erano più numerose e anormalmente grandi.
” Le adesioni focali funzionano come cingoli”, ha spiegato MacLeod. ” Questi grandi complessi proteici sono presenti nella parte anteriore della cellula. Esse si estendono attraverso la periferia della cellula e si collegano alla matrice extracellulare. La cellula le utilizza per la trazione necessaria per il suo movimento”.
Poiché la cellula viaggia in avanti, le adesioni focali si formano nella parte anteriore della cellula e stabiliscono connessioni dinamiche con la matrice extracellulare. In seguito, l’ autofagia interviene per smontare l’adesione focale abbattendo i suoi contenuti e permettendo al bordo posteriore della cellula di sganciarla dalla matrice extracellulare per spostare la cellula in avanti per trazione, dall’estremità anteriore.
MacLeod e colleghi hanno dimostrato che se l’autofagia viene inibita, queste cellule tumorali metastatiche non possono muoversi. Le adesioni non vengono attivate e crescono sempre di più ancorando la cellula al suo posto.
MacLeod ha spiegato: “Attraverso il microscopio, si può vedere l’ oscillazione cellulare: le cellule cercando di muoversi, di mettere fuori nuove sporgenze per migrare, ma non ci riescono perché sono bloccate e non in grado di sciogliere le adesioni presenti alla fine posteriore della cellula. Fondamentalmente, le cellule tumorali autofagia-deficienti, non possono migrare e di conseguenza non possono recarsi in un altro sito del corpo. Questo è il motivo per cui pensiamo che inibendo l’autofagia possiamo bloccare la metastasi del tumore “.
Uno sguardo più da vicino al processo, ha rivelato la connessione biochimica tra autofagia e adesioni focali. Una proteina chiamata paxillina, presente nelle adesioni focali, viene utilizzata per collegare i componenti interni delle sporgenze cellulari necessari per la migrazione delle cellule. Quando la cellula ha bisogno di smontare un’ adesione focale, il processo utilizza LC3, una proteina chiave nel sistema dell’ autofagia.
“L’interazione tra LC3 e paxillin è regolata da SRC”, ha detto MacLeod. SRC, ” che promuove la migrazione delle cellule e le metastasi, ed è stato il primo oncogene definito”. Un coautore dello studio, Erin Mowers, ha dimostrato che la capacità di SRC di promuovere le metastasi dipende dall’ autofagia.
“Se si inibisce l’autofagia, SRC non può più guidare la migrazione delle cellule tumorali metastatiche”, ha detto MacLeod. “Questo è un grande risultato”.
Ci sono già farmaci approvati dalla FDA, alcuni ora in corso di valutazione in studi clinici, che possono interferire con l’autofagia. Uno di questi, l’ idrossiclorochina, è già stata approvata dalla FDA ed è attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici per rallentare la crescita del tumore.
“Questo studio si aggiunge ad un crescente corpo di evidenza che collega l’autofagia alla mobilità delle cellule tumorali, invasione e metastasi”, concludono gli autori. “Inoltre, il nostro lavoro ha individuato il ruolo critico per l’autofagia dello “smontaggio” delle adesioni focali attraverso la degradazione con paxillin. Questo studio evidenzia la potenziale utilità di inibire l’autofagia per bloccare le metastasi del tumore”.
Anche se la maggior parte di questi esperimenti sono stati fatti con cellule tumorali del cancro al seno trasferite nei topi, i ricercatori hanno osservato lo stesso fenomeno nelle cellule di melanoma metastatico. “Quindi questa dipendenza dall’ autofagia per metastatizzare non sembra essere peculiare di un solo tipo di tumore”, ha concluso MacLeod.
Fonte: Cell Reports
