(Schizofrenia-Immagine Credit Public Domain).
Un semplice integratore alimentare riduce i sintomi comportamentali nei topi con una mutazione genetica che causa la schizofrenia. Dopo ulteriori esperimenti, inclusa la visualizzazione fluorescente di cellule cerebrali immature, i ricercatori hanno concluso che il supplemento probabilmente protegge le proteine che costruiscono gli scheletri cellulari dei neuroni.
L’integratore betaina è stato isolato per la prima volta dalle barbabietole da zucchero. Livelli sani di betaina provengono sia da fonti alimentari esterne che dalla sintesi interna del corpo. Gli integratori di betaina sono già utilizzati clinicamente per trattare la malattia metabolica omocistinuria.
“Non incoraggio nessuno a prendere la betaina senza motivo, se un medico non l’ha raccomandata. Ma sappiamo che questo farmaco è già usato clinicamente, quindi riproporlo per curare la schizofrenia dovrebbe essere sicuro”, ha detto il Professor Nobutaka Hirokawa, MD, Ph.D., presso l’Università di Tokyo Graduate School of Medicine che ha guidato il recente progetto di ricerca. Hirokawa è membro della Japan Academy, un’organizzazione nazionale onoraria che riconosce i risultati scientifici, dal 2004 e ha ricevuto un premio Person of Cultural Merit dal Governo giapponese nel 2013.
Si stima che la schizofrenia colpisca circa 1 persona su 100 in tutto il mondo ed è una delle prime 15 principali cause di disabilità a livello mondiale. “Ci sono trattamenti per la schizofrenia, ma hanno effetti collaterali e purtroppo non esiste ancora un farmaco efficace per i pazienti che possiamo spiegare biochimicamente perché funziona”, ha spiegato Hirokawa. Studi genetici su persone con diagnosi di schizofrenia hanno trovato possibili collegamenti tra la malattia e le variazioni nel gene della famiglia chinesina 3b (kif3b), nonché un altro gene coinvolto nella sintesi interna della betaina nel corpo.
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Hirokawa ei membri del suo laboratorio hanno classificato tutti i 45 membri della superfamiglia di geni chinesina nei mammiferi, la maggior parte dei quali codifica per proteine motorie che muovono i materiali attraverso la cellula. Normalmente, la proteina KIF3B si collega con un’altra proteina della superfamiglia chinesina e trasporta il carico attraverso un neurone viaggiando su e giù per lo scheletro della cellula.
I topi utilizzati nella recente ricerca avevano solo una copia funzionale del gene kif3b e sono spesso usati come modello animale di schizofrenia. Questi topi evitano le interazioni sociali e mostrano la stessa debole risposta dei pazienti umani con schizofrenia in un test chiamato inibizione prepulse, che misura quanto sono sorpresi da un suono improvviso e forte preceduto da un suono più basso.
I topi mutanti Kif3b allevati con una dieta integrata con tre volte la quantità normale di betaina avevano un comportamento normale, indicando che gli integratori di betaina potrebbero trattare i sintomi della schizofrenia.
Per capire perché la betaina ha avuto questo effetto sui topi, i ricercatori hanno coltivato cellule nervose con la mutazione kif3b in laboratorio e hanno aggiunto etichette fluorescenti in modo da poter osservare lo scheletro cellulare prendere forma.
La forma di un neurone sano ricorda un albero: un corpo cellulare circondato da rami, i dendriti, attaccati a un lungo tronco, l’assone. I neuroni mutanti Kif3b cresciuti in laboratorio hanno una struttura insolita e iper-ramificata con troppi dendriti. Neuroni iper-ramificati simili si osservano anche in campioni di cervello donati da persone con schizofrenia, indipendentemente da quali trattamenti o farmaci hanno assunto mentre erano in vita.
Durante lo sviluppo sano dei neuroni, il corpo principale della cellula si riempie di un componente scheletrico chiamato tubulina. Nel frattempo, il cono di crescita anteriore della cellula si sviluppa verso l’esterno in una danza che lo rende irregolare e appuntito a causa dei movimenti di un altro componente scheletrico chiamato actina filamentosa. Nei mutanti kif3b, questo movimento di danza, che gli esperti chiamano dinamica lamellipodiale, è notevolmente ridotto e la divisione tra tubulina e actina è offuscata.
L’actina nello scheletro cellulare di un neurone è assemblata in parte da un’altra proteina chiamata CRMP2. Le analisi chimiche del cervello dei topi mutanti kif3b e dei pazienti affetti da schizofrenia umana rivelano un danno chimico significativo a CRMP2, che causa l’aggregazione delle proteine.
La betaina è nota per prevenire il tipo di danno chimico, lo stress carbonilico, che causa questa disfunzione di CRMP2.
“Nel cervello post-mortem dei pazienti schizofrenici, CRMP2 è la proteina nel cervello con il maggior stress carbonilico. La betaina probabilmente elimina la porzione di stress carbonilico dell’equazione della schizofrenia”, ha detto Hirokawa.
Proteggendo CRMP2 dai danni, il trattamento con betaina consente ai neuroni mutanti kif3b di costruire strutture adeguate. Con uno scheletro strutturalmente solido per navigare, la proteina KIF3B funzionale rimanente può trasportare il carico intorno alla cellula. Altri esperimenti in provetta hanno rivelato che KIF3B e CRMP2 possono legarsi insieme, ma la loro esatta relazione rimane poco chiara.
“Sappiamo che la quantità di betaina diminuisce nel cervello dei pazienti schizofrenici, quindi questo studio suggerisce fortemente che la betaina potrebbe essere terapeutica per almeno alcuni tipi di schizofrenia“, ha detto Hirokawa.
Astratto grafico:
Il team di ricerca UTokyo sta pianificando future collaborazioni con aziende farmaceutiche e studi clinici sugli integratori di betaina come trattamento per la schizofrenia.
Fonte: Cell Reports
