(Linfomi-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori MDC hanno sviluppato un nuovo approccio alla terapia con cellule T CAR. Il team ha dimostrato in Nature Communications che la procedura è molto efficace, soprattutto quando si tratta di combattere i linfomi follicolari e la leucemia linfocitica cronica, il tipo più comune di cancro del sangue negli adulti.
Il sistema di difesa del corpo generalmente non riconosce le cellule cancerose come pericolose. Per correggere questo errore a volte fatale, i ricercatori stanno studiando una nuova idea intelligente, che prevede di prendere una manciata di cellule immunitarie da pazienti affetti da cancro e “aggiornarle” in laboratorio in modo che riconoscano alcune proteine di superficie nelle cellule maligne. I ricercatori poi moltiplicano le cellule immunitarie e le iniettano nuovamente nel sangue dei pazienti, avviandoli in un viaggio attraverso il corpo per rilevare e attaccare tutte le cellule tumorali in modo mirato.
Infatti, i primi trattamenti basati su questa idea sono già stati approvati: le cosiddette cellule T CAR sono utilizzate in Europa dal 2018, in particolare nei pazienti con linfomi a cellule B per i quali le terapie antitumorali convenzionali non hanno funzionato.
Le cellule T sono come le forze di polizia del sistema immunitario. L’abbreviazione CAR sta per “recettore chimerico dell’antigene”, il che significa che la polizia cellulare è dotata di una nuova antenna speciale progettata in laboratorio che prende di mira una proteina di superficie sulle cellule tumorali. Grazie a questa antenna, un piccolo numero di cellule T può raggiungere un gran numero di cellule tumorali e distruggerle. Idealmente, le cellule T CAR pattugliano il corpo per settimane, mesi o addirittura anni e quindi prevengono la ricaduta del tumore.
Una sorta di segnaletica per le cellule B.
Fino ad ora, l’antenna sui linfociti T CAR era diretta principalmente contro la proteina CD19, che le cellule B, un tipo di cellule immunitarie, trasportano sulla loro superficie. Tuttavia questa forma di terapia non è affatto efficace in tutti i pazienti. Un team guidato dalla Dott.ssa Uta Hoepken, capo del Microenvironmental Regulation in Autoimmunity and Cancer Lab presso il Max Delbrueck Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC), ha ora sviluppato una nuova svolta su questa terapia che sensibilizza le cellule T in il laboratorio a una diversa caratteristica di identificazione: la proteina di homing delle cellule B CXCR5.
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“CXCR5 è stata descritta per la prima volta presso l’MDC più di 20 anni fa e ho studiato io stesso questa proteina da quasi lo stesso tempo”, afferma Hoepken. “Sono quindi molto lieto che ora siamo riusciti a utilizzare CXCR5 per combattere efficacemente i linfomi non Hodgkin, come il linfoma follicolare e delle cellule mantellari e le leucemie linfocitiche croniche, in laboratorio”. Questa proteina è un recettore che aiuta le cellule B mature a spostarsi dal midollo osseo – dove vengono prodotte – agli organi del sistema immunitario come i linfonodi e la milza. “Senza il recettore, le cellule B non sarebbero in grado di raggiungere il loro sito bersaglio, i follicoli delle cellule B di questi organi linfoidi”, spiega Hoepken.
CXCR5 un bersaglio adatto per combattere i linfomi
“Tutte le cellule B mature, comprese quelle maligne, portano questo recettore sulla loro superficie. Quindi ci è sembrato adatto per rilevare i tumori delle cellule B, consentendo così alle cellule CAR-T dirette contro CXCR5 di attaccare il cancro“, dice Janina Pfeilschifter, dottorando nel team di Hoepken. Lei e il Dott. Mario Bunse dello stesso gruppo di ricerca sono gli autori principali dell’articolo apparso sulla rivista Nature Communications. “Nel nostro studio, abbiamo dimostrato attraverso esperimenti con cellule tumorali umane e due modelli murini che questa immunoterapia è molto probabilmente sicura e molto efficace“, afferma Pfeilschifter.
Il nuovo approccio può essere particolarmente adatto per i pazienti con un linfoma follicolare o leucemia linfocitica cronica (LLC). “Entrambi i tipi di cancro coinvolgono non solo le cellule B, ma anche le cellule T helper follicolari, che trasportano anche CXCR5 sulla loro superficie”, spiega Bunse. L’antenna speciale per la funzione di identificazione, CXCR5-CAR, è stata generata dalla Dott.ssa Julia Bluhm durante il suo periodo di dottorano presso il Translational Tumorimmunology Lab dell’MDC, diretto dal Dottor Armin Rehm. Lui e Hoepken sono gli autori corrispondenti dello studio.
Primi successi nella capsula di Petri
Pfeilschifter e Bunse hanno prima dimostrato che varie cellule umane, ad esempio dai vasi sanguigni, dall’intestino e dal cervello, non trasportano il recettore CXCR5 sulla loro superficie e quindi non vengono attaccate nella capsula di Petri dai linfociti T dotati di CXCR5-CAR. “Questo è importante per prevenire danni agli organi inattesi durante la terapia”, spiega Pfeilschifter. Al contrario, esperimenti con linee cellulari tumorali umane hanno mostrato che le cellule B maligne di forme molto diverse di linfoma B-non-Hodgkin mostrano tutte il recettore.
Il Professor Joerg Westermann, della Divisione di Ematologia, Oncologia e Immunologia dei tumori del Dipartimento di Medicina della Charite – Universitaetsmedizin Berlin presso la Campus Virchow Clinic, ha anche fornito al team cellule tumorali di pazienti con LLC o linfomi B-non-Hodgkin. “Anche lì, siamo stati in grado di rilevare CXCR5 su tutte le cellule di linfoma B e cellule T helper follicolari“, dice Pfeilschifter. Quando lei e Bunse hanno posizionato le cellule tumorali nella capsula di Petri insieme ai linfociti CAR T mirati a CXCR5, quasi tutte le cellule helper B e T maligne sono scomparse dal campione di tessuto dopo 48 ore.
I topi con leucemia sono stati curati
I ricercatori hanno anche testato la nuova procedura su due modelli murini. “Le cellule T CAR sono infuse nel sangue dei malati di cancro”, dice Hoepken. “Quindi la ricerca sugli animali è necessaria per dimostrare che le cellule ospitano le nicchie in cui risiede il cancro, si moltiplicano lì e quindi svolgono il loro lavoro in modo efficace”.
Un modello era costituito da animali con un sistema immunitario gravemente soppresso, che potevano quindi essere trattati con cellule T CAR umane senza causare reazioni di rigetto. “Abbiamo anche sviluppato un modello murino puro per la LLC specificamente per lo studio in corso”, riferisce Bunse. “Abbiamo somministrato cellule T CAR di topo contro CXCR5 a questi animali mediante infusione e siamo stati in grado di eliminare le cellule B mature e le cellule T helper, comprese quelle maligne, dai follicoli delle cellule B degli organi linfoidi”.
I ricercatori non hanno scoperto effetti collaterali gravi nei topi. “Sappiamo dall’esperienza con i malati di cancro che la terapia con cellule T CAR aumenta il rischio di infezione per alcuni mesi”, dice Rehm. Ma in pratica questo effetto collaterale è quasi sempre facilmente gestibile.
È in corso una sperimentazione clinica
“Nessun laboratorio può affrontare da solo uno studio del genere”, sottolinea Hoepken. “La ricderca è stata realizzata grazie a una proficua collaborazione tra molti colleghi dell’MDC e di Charite”. Per lei, lo studio è il primo passo verso la creazione di un “farmaco vivente“, simile ad altre immunoterapie cellulari sviluppate presso MDC. “Stiamo già collaborando con due specialisti del cancro presso Charite e stiamo attualmente lavorando con loro per preparare una sperimentazione clinica di fase 1/2”, aggiunge Rehm, collega di Hoepken. Entrambi sperano che i primi pazienti inizieranno a beneficiare della loro nuova terapia cellulare CAR-T nel prossimo futuro.
Fonte:mdcBerlin
