Linfomi: un gene aiuta a superare la resistenza al trattamento

I pazienti con alcuni tipi di linfoma che diventano resistenti ai trattamenti standard possono trarre beneficio da una terapia che i ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison stanno valutando dopo aver scoperto un processo chiave che alimenta la resistenza dei tumori del sangue ai farmaci attuali.

Ecco i dettagli:

Un trattamento efficace, finché non lo è più: il team dell’UW-Madison ha cercato di capire perché alcuni pazienti con alcuni linfomi non Hodgkin che hanno origine nei globuli bianchi chiamati cellule B sviluppano resistenza ai farmaci che sono diventati uno standard di cura per la malattia.

• I pazienti con tumori maligni a cellule B, compreso il linfoma a cellule mantellari e il linfoma diffuso a grandi cellule B, spesso vedono il loro cancro inizialmente rispondere bene ai trattamenti che includono farmaci chiamati inibitori della tirosina chinasi di Bruton o inibitori BTK.
• Gli inibitori di BTK, compreso il farmaco comunemente usato Ibrutinib, bloccano la via di segnalazione delle cellule B. Ciò è utile per il trattamento dei linfomi a cellule B perché i tumori insorgono quando questa via di segnalazione non funziona correttamente, portando alla produzione incontrollata di cellule B. Gli inibitori BTK cortocircuitano questa sovrapproduzione.
• “Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che rispondono a questi farmaci hanno una ricaduta dopo forse uno o due anni di trattamento. Questo è un grosso problema”, afferma Lixin Rui, Professore di ematologia, oncologia medica e cure palliative presso la University of Wisconsin School of Medicine and Public Health che ha guidato la ricerca.

Identificazione di un nuovo meccanismo di resistenza: i ricercatori hanno cercato di capire perché e come gli inibitori di BTK spesso smettono di essere efficaci e Rui e i suoi colleghi hanno studiato specificamente la resistenza contro Ibrutinib.

• Ibrutinib è diventato il primo inibitore del BTK approvato per il trattamento dei linfomi a cellule B nel 2013 e rimane uno dei farmaci più prescritti della classe per l’uso contro i tumori.
• Il team dell’UW-Madison ha eseguito analisi genetiche e farmacologiche che hanno implicato un singolo gene nello sviluppo della resistenza a Ibrutinib. Il gene è responsabile della produzione di una proteina nota come risposta precoce alla crescita 1 o EGR1.
• La proteina EGR1 svolge una serie di funzioni biologiche, inclusa la regolazione della proliferazione cellulare. Rui e i suoi colleghi hanno scoperto che le cellule B maligne resistenti a ibrutinib esaminate mostravano geni EGR1 più attivi rispetto alle cellule che non erano resistenti al farmaco.
• Questa attività è diventata ancora più pronunciata in seguito al trattamento con Ibrutinib, poiché EGR1 ha promosso una cascata di cambiamenti nel metabolismo delle cellule, aumentandone l’energia.
• “Questo è un nuovo meccanismo che abbiamo identificato”, afferma Rui. “L’EGR1 può promuovere una maggiore produzione di energia nelle cellule di linfoma resistenti e, pertanto, promuove la resistenza ai farmaci“. La scoperta è stata recentemente dettagliata nella rivista Blood.

Superare la recidiva: capire come le cellule B cancerose acquisiscono resistenza agli inibitori della BTK come Ibrutinib era solo una parte dell’obiettivo del team dell’UW-Madison, che sta cercando nuovi trattamenti efficaci per i pazienti con linfoma che hanno avuto una ricaduta grazie alla resistenza ai farmaci.

• Nello stesso studio, Rui e i suoi colleghi hanno testato un nuovo regime terapeutico volto a contrastare l’iperattività di EGR1.
• Il team è approdato a un trattamento sperimentale che coinvolge due farmaci che abbassano il metabolismo cellulare: la metformina, utilizzata per trattare il diabete di tipo 2, e un farmaco più recente chiamato IM156.
• In combinazione, questi due farmaci hanno effettivamente rallentato la crescita delle cellule di linfoma resistenti a ibrutinib nei modelli murini con linfomi a cellule B resistenti ai farmaci.

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Alla fine, Rui spera che il trattamento sperimentale possa arrivare agli studi clinici su pazienti umani. “Voglio sempre che i risultati del mio laboratorio vengano trasferiti alla clinica“, afferma Rui. “Se i pazienti potessero trarre beneficio da questa ricerca, sarebbe molto gratificante“.

Immagine Credit Public Domain.

Fonte:Blood