(Linfomi-Immagine:l’istone H1 (frammento mostrato qui in grigio) lega e condensa il DNA per reprimere l’attività genica. Mutazioni nell’istone H1 (evidenziate in rosso) sono state identificate ad alta frequenza in molte neoplasie ematologiche. Credito: Weill Cornell Medical College).
I linfomi sono tumori relativamente comuni. Ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticate circa 85.000 persone e più di 20.000 muoiono a causa della condizione. La maggior parte dei linfomi deriva da cellule immunitarie chiamate cellule B, che producono anticorpi.
Le mutazioni nelle proteine chiamate istone H1, che aiutano a impacchettare il DNA nei cromosomi, sono una causa frequente di linfomi, secondo uno studio condotto dai ricercatori della Weill Cornell Medicine, NewYork-Presbyterian e The Rockefeller University. I risultati potrebbero portare a nuovi approcci per il trattamento di questi tumori.
Gli scienziati negli ultimi anni hanno osservato che mutazioni nei geni dell’istone H1 si verificano nei linfomi, ma non sanno ancora se queste mutazioni siano cause o effetti di neoplasie. Lo studio, apparso il 9 dicembre su Nature, rivela che alcune mutazioni dell’istone H1 sono effettivamente i driver del linfoma e promuovono questi tumori allentando le aree di DNA che normalmente sono strettamente avvolte. Questo allentamento consente l’espressione aberrante dei geni dello sviluppo precoce che normalmente sono completamente disattivati nei linfociti maturi da cui derivano i linfomi.
“Questo studio offre una serie di scoperte molto interessanti che ci forniscono informazioni sull’origine dei linfomi e sull’importante ruolo delle proteine istoniche H1 nella maturazione delle cellule“, ha detto l’autore co-senior Dr. Ari Melnick, Professore di ematologia e oncologia medica e membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center della Weill Cornell Medicine.
Gli altri co-autori senior dello studio sono il DR. Ethel Cesarman, Professore di patologia e medicina nel laboratorio presso la Weill Cornell Medicine e patologo presso il NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center, il Dr. Alexey Soshnev, un associato postdottorato nel laboratorio del Dr. David Allis, il Professore Joy e Jack Fishman alla Rockefeller University.
Le cellule B in una breve fase del loro ciclo di vita si riuniscono in siti chiamati centri germinali nei linfonodi e nella milza e subiscono la mutazione del DNA a un tasso relativamente alto. Questo fa parte di una strategia evolutiva in base alla quale le cellule B sviluppano un adattamento più forte tra gli anticorpi che producono e i virus o altri bersagli a cui si legano gli anticorpi. Uno svantaggio di questa maggiore mutabilità è che rende le cellule B del centro germinale molto più propense a sviluppare mutazioni che provocano il cancro – e in effetti la maggior parte dei linfomi delle cellule B derivano da cellule B che si trovano in questo stato speciale e mutevole. Tuttavia, gli scienziati non hanno compreso appieno quali mutazioni specifiche rendono cancerose queste cellule B.
Diversi anni fa, gli studi genomici sul linfoma del Dr. Melnick e del Dr. Cesarman e le loro squadre hanno iniziato a scoprire le mutazioni dell’istone H1 in questi tumori. Presto anche altri ricercatori hanno cominciato ad osservarle. Questi studi alla fine hanno rivelato che le mutazioni dell’istone H1 sono abbastanza frequenti nei linfomi, essendo presenti, ad esempio, in circa la metà dei linfomi di Hodgkin e dal 30 al 40% dei più comuni linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL).
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Ma queste mutazioni H1 sono “driver” causali del linfoma o semplicemente mutazioni “passeggere” che si verificano in background senza impatto sulla crescita cancerosa?
“In generale, le persone che facevano studi sulla genomica del linfoma a quel tempo non si erano concentrate molto su queste mutazioni H1”, ha detto il Dr. Cesarman, che è anche un membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center.
Lei e il Dr. Melnick, tuttavia, hanno collaborato con il laboratorio del Dr.Allis che ha una speciale esperienza nelle proteine istoniche, per vincere una sovvenzione dello Starr Cancer Consortium per studiare il ruolo di H1 nei linfomi.
In un’analisi statistica, i ricercatori hanno analizzato e confrontato la frequenza delle mutazioni H1 insieme ad altre mutazioni geniche in una serie di 101 casi di DLBCL. Esistono cinque forme distinte di H1 che funzionano nella divisione delle cellule e i ricercatori hanno concluso che le mutazioni in due di queste, H1C e H1E, sono mutazioni driver comuni per questi linfomi.
In che modo queste mutazioni guidano i cambiamenti cancerogeni nelle cellule?
I ricercatori hanno affrontato sfide significative quando hanno cercato di rispondere a questa domanda di base. Ad esempio, i topi progettati per non avere H1C e / o H1E crescono normalmente. Alla fine uno studio approfondito delle cellule B dei topi ha rivelato l’indizio cruciale.
“Siamo stati in grado di esaminare la biologia in particolare delle cellule B del centro germinale, ed è allora che abbiamo visto i cambiamenti”, ha detto il primo autore Nevin Yusufova, Ph.D. candidato che ha diviso il suo tempo tra il laboratorio del Dr. Melnick e del Dr. Cesarman durante lo studio.
Le cellule B del centro germinale, ma non le altre cellule B nei topi, proliferavano più rapidamente di quanto non facessero nei topi inalterati. Alla fine, con ulteriori esperimenti di colture cellulari e lo sviluppo di un nuovo modello murino, i ricercatori hanno scoperto le basi di come queste mutazioni H1 possono guidare i linfomi.
Le proteine istoniche generalmente sono coinvolte nell’avvolgimento e nel confezionamento del DNA in una struttura che viene spesso chiamata “perle su un filo”. La funzione specifica delle proteine dell’istone H1 è rimasta alquanto oscura, anche se gli scienziati sanno che si trovano in cima alla struttura delle perle su una corda e aiutano a mantenerla ben avvolta. I ricercatori hanno scoperto che le mutazioni H1 associate al linfoma interrompono le capacità di queste proteine istoniche di legare e stringere il DNA, consentendo al DNA di “decompattarsi”. Di conseguenza, i geni che altrimenti sarebbero soppressi diventano attivi, e questi includono geni che normalmente sono al lavoro solo nelle cellule staminali e in altre cellule immature durante le prime fasi di crescita elevata della vita.
“Le proteine H1 funzionano essenzialmente per mantenere questi geni delle cellule staminali, che non sono più necessari, nella conservazione a lungo termine e quando quella funzione di conservazione viene persa, i geni possono diventare di nuovo attivi in modo inappropriato“, ha detto il dottor Melnick, che ha è stato un consulente per Epizyme e Constellation e fa parte del comitato consultivo di KDAC Pharma.
“Tutto ciò sembra essere particolarmente importante nelle cellule B del centro germinale, che hanno già tassi di proliferazione relativamente elevati”, hanno osservato i ricercatori.
Il team ora prevede di proseguire con ulteriori indagini, ad esempio, per determinare quali geni delle cellule staminali sono più importanti per la trasformazione cancerosa nei linfomi con mutazione H1 e come questi linfomi potrebbero essere presi di mira con trattamenti futuri.
Fonte:Nature
