(Linfomi-Immagine: le cellule immunitarie possono migrare nei linfonodi attraverso vasi sanguigni particolarmente grandi (rosso e verde nell’immagine) e distruggere le cellule tumorali esistenti (bianco). Questi vasi vengono gradualmente rimodellati nei linfomi non Hodgkin aggressivi. Questo è probabilmente il motivo per cui le immunoterapie cellulari non sono state finora efficaci contro questo tipo di tumore. Credito: Rehm Lab, MDC).
Le immunoterapie cellulari finora non sono state molto efficaci contro il linfoma non Hodgkin. Un team guidato da Armin Rehm del Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) ha scoperto una possibile ragione. Come i ricercatori descrivono in Cell Reports, questo cancro induce cambiamenti nei grandi vasi sanguigni attraverso i quali le cellule immunitarie normalmente migrano verso i linfonodi.
Le immunoterapie sono diventate una parte indispensabile del moderno trattamento del cancro. Sono particolarmente efficaci contro i linfomi come il linfoma di Hodgkin, un tipo di cancro del sangue che attacca il sistema linfatico. Quando si tratta di linfomi non-Hodgkin aggressivi, tuttavia, approcci comparabili che impiegano varie strategie per incitare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali in genere falliscono.
L’architettura dei linfonodi è interrotta nei linfomi
La probabile ragione di questo fallimento è stata ora scoperta da un team guidato dal Dr. Armin Rehm, capo del Translational Tumor Immunology Lab presso il Max Delbrück Center for Molecular Medicine dell’Helmholtz Association (MDC) a Berlino. “Negli esperimenti con topi e tessuto tumorale umano, siamo stati in grado di dimostrare che le cellule tumorali interrompono la delicata architettura dei linfonodi”, spiega il Dott. Lutz Menzel, primo autore del documento pubblicato su Cell Reports e ricercatore nel laboratorio di Rehm.
Questo alla fine porta a un gruppo di grandi vasi sanguigni, le venule endoteliali alte, a perdere una delle loro funzioni più importanti. “Senza questi vasi intatti, le cellule immunitarie non possono migrare nei linfonodi durante le loro pattuglie per rintracciare le cellule tumorali”, spiega Menzel. Diversi gruppi di ricerca presso l’MDC sono stati coinvolti nello studio finanziato dal German Cancer Aid, incluso il Microenvironmental Regulation in Autoimmunity and Cancer Lab guidato dalla Dott.ssa Uta Höpken.
Risultati identici nei topi e nell’uomo
“Sapevamo da uno studio precedente che i linfomi aggressivi, come il linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B, stimolano la crescita di piccoli vasi capillari nei linfonodi”, afferma Rehm. In questo modo le cellule tumorali assicurano che siano fornite in modo ottimale di sostanze nutritive durante la loro rapida crescita. “Allo stesso tempo, gli esami microscopici ci hanno mostrato che c’erano pochissimi vasi sanguigni con diametri maggiori nei linfonodi colpiti”, riferisce Rehm, aggiungendo che i risultati nei topi erano identici a quelli negli esseri umani con linfomi aggressivi.
Nell’attuale studio, i ricercatori hanno utilizzato per la prima volta i topi per indagare su come si verifica la perdita di venule endoteliali alte, una situazione che consente ai linfomi di sfuggire all’attacco del sistema immunitario cellulare. “Abbiamo scoperto una complessa cascata di cambiamenti che includono le strutture dell’impalcatura nei linfonodi che vengono interrotte“, afferma Menzel. “Tale interruzione provoca cambiamenti nei rapporti di pressione e volume, entrambi i quali influenzano l’espressione genica”.
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Questo, dice, alla fine porta alla trasformazione delle venule endoteliali alte in vasi sanguigni completamente normali, interrompendo così l’accesso delle cellule immunitarie alle cellule tumorali. Il team è stato quindi in grado di confermare queste osservazioni nel tessuto canceroso umano. I ricercatori hanno esaminato quasi 80 campioni di tessuto di pazienti con linfoma non Hodgkin aggressivo per convalidare i risultati.
Le cellule cancerose dei linfomi creano nicchie protettive per se stesse
“Molti tipi di tumori impiegano strategie per eludere un attacco del sistema immunitario”, afferma Rehm. “Ad esempio, le cellule tumorali sviluppano speciali molecole di superficie o producono molecole di segnalazione che disattivano le cellule immunitarie“. Poche ricerche erano state fatte in precedenza su come i linfomi si proteggono dalle difese dell’organismo mentre crescono. “Il nostro studio ora fornisce approfondimenti sui metodi utilizzati dalle cellule tumorali per creare nicchie protettive nei linfonodi”, osserva Rehm.
“È fondamentale sapere cosa sta succedendo nel microambiente tumorale, soprattutto quando si tratta di immunoterapia del cancro”, aggiunge Menzel. “Solo in questo modo possiamo ideare strategie che consentano alle cellule T terapeutiche di raggiungere il sito del tumore, dove possono combattere direttamente il tumore“.
Spiegano gli autori:
“Le cellule endoteliali del sangue mostrano una notevole plasticità a seconda delle esigenze di un microambiente maligno. Mentre gli studi sui tumori solidi si concentrano sul loro ruolo negli adattamenti metabolici, la formazione di venule endoteliali alte (HEV) nei linfonodi estende il loro ruolo all’organizzazione delle interazioni delle cellule immunitarie. In risposta alla crescita del linfoma, la densità dei vasi sanguigni aumenta; tuttavia, il destino degli HEV rimane sfuggente. Qui, segnaliamo che il linfoma provoca una grave regressione di HEV in modelli murini che fenocopiano linfomi a cellule B umane aggressive. La dedifferenziazione dell’HEV si verifica come conseguenza di un sistema di conduzione linfatico interrotto. Le cellule reticolari fibroblastiche meccanosensibili quindi deregolano i percorsi di migrazione CCL21, seguiti dal deterioramento della vicinanza delle cellule dendritiche agli HEV. La perdita di questa diafonia priva gli HEV della segnalazione del recettore linfotossina-β (LTβR), indispensabile per la loro differenziazione e trasmigrazione dei linfociti. Nel complesso, questo studio rivela una cascata di rimodellamento del microambiente linfonodale che è dannosa per il traffico di cellule immunitarie nel linfoma“.
astratto grafico
Crdito Max Delbrück Center for Molecular Medicine
Facilitare l’immigrazione delle cellule immunitarie nei linfomi
Il team prevede di utilizzare le nuove scoperte per sviluppare strategie mirate per arrestare o addirittura invertire il processo responsabile della scomparsa delle venule endoteliali alte. “Una cosa che stiamo cercando di fare è alterare specificamente i vasi nei linfonodi con l’aiuto di vari farmaci”, afferma Rehm. L’obiettivo qui, dice, è quello di facilitare l’immigrazione delle cellule immunitarie e impedire alle cellule tumorali di proteggersi dagli attacchi nelle loro nicchie. In questo modo i ricercatori sperano che anche approcci immunoterapeutici come la terapia con cellule CAR T possano diventare più efficaci contro i linfomi non-Hodgkin aggressivi.
Fonte: Cell
