Linfoma-Immagine: sezioni di milza da topi mito-QC immunizzati con SRBC e analizzati il giorno 12. Barra della scala, 50 μm. Rappresentante di tre esperimenti indipendenti. Credito: Immunologia della natura (2023). DOI: 10.1038/s41590-023-01484-3-
Un team guidato da Alex Clarke del Kennedy Institute ha scoperto come l’elevata attività mitocondriale regola le risposte anticorpali cruciali per l’immunità, ma è anche necessaria per lo sviluppo del linfoma.
Pubblicato su Nature Immunology, lo studio rivela che le cellule B richiedono alti livelli di attività mitocondriale per entrare nella reazione del centro germinale (GC), un processo essenziale per un’efficace memoria immunitaria e una produzione di anticorpi di lunga durata, ma che può portare al linfoma se va storto.
GC o centro germinale, sono siti nei linfonodi e nella milza che si sviluppano in seguito a infezione o vaccinazione. Per diverse settimane, le cellule B competono tra loro attraverso la selezione naturale per sviluppare un recettore che sia maggiormente in grado di legare il suo bersaglio. Parte di questo recettore può anche essere secreta, come anticorpo. Perché ciò avvenga, proprio come nell’evoluzione, devono verificarsi mutazioni nel DNA delle cellule B che codifica i loro recettori e raramente queste possono essere dannose, portando al linfoma.
“Sebbene sapessimo che le cellule B nel centro germinale devono avere un metabolismo molto attivo, non era noto come questo fosse mantenuto e cosa sarebbe potuto accadere se fosse stato interrotto”, ha affermato Yavuz Yazicioglu, studente del KTPS DPhil e primo autore dello studio. “Abbiamo scoperto che le cellule B del centro germinale hanno mitocondri molto abbondanti, che sintetizzavano le proteine necessarie per la generazione di energia “.
I ricercatori hanno scoperto che se eliminavano il principale regolatore della sintesi proteica mitocondriale, il TFAM, le cellule B non erano in grado di entrare fisicamente nella reazione GC e quindi l’immunità era gravemente compromessa. Ciò era probabilmente dovuto a un accumulo di radicali liberi tossici causato da un danno mitocondriale.
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“Ci siamo chiesti se ciò che avevamo trovato nelle normali cellule B del centro germinale potesse applicarsi anche al linfoma”, ha affermato Alex Clarke, Wellcome Trust Clinical Research Career Development Fellow. “Abbiamo scoperto che il linfoma derivato dal centro germinale dipendeva dalla sintesi proteica mitocondriale quanto le normali cellule B del centro germinale“.
Spiegano gli autori:
“Le cellule B del centro germinale (GC) subiscono la proliferazione a tassi molto elevati in un microambiente ipossico, ma i processi cellulari che la guidano non sono completamente compresi. Qui mostriamo che i mitocondri delle cellule GC B sono altamente dinamici, con tassi di trascrizione e traduzione significativamente sovraregolati associati all’attività del fattore di trascrizione A, mitocondriale (TFAM). Il TFAM, pur essendo necessario anche per il normale sviluppo delle cellule B, è necessario per l’ingresso delle cellule B precursori di GC attivate nella reazione del centro germinale; la soppressione di Tfam compromette in modo significativo la formazione, la funzione e l’output dei GC. La perdita di TFAM nelle cellule B compromette il citoscheletro di actina e compromette la motilità cellulare delle cellule GC B in risposta alla segnalazione delle chemochine, portando alla loro disorganizzazione spaziale. Mostriamo che il linfoma a cellule B aumenta sostanzialmente la traduzione mitocondriale e che l’eliminazione di Tfam nelle cellule B è protettiva contro lo sviluppo del linfoma in un modello di topo transgenico c-Myc. Infine, mostriamo che l’inibizione farmacologica della trascrizione mitocondriale e della traduzione inibisce la crescita delle cellule di linfoma umano derivate da GC e induce difetti simili nel citoscheletro di actina”.
Commentando il significato delle loro scoperte, Alex ha aggiunto: “I nostri dati mostrano che la sintesi proteica mitocondriale è un obiettivo terapeutico potenzialmente importante nel linfoma che potrebbe avere la priorità in futuro“.
Fonte:Nature Immunology
