I ricercatori del National Institutes of Health (NIH) hanno sviluppato un regime di trattamento non chemioterapico che sta ottenendo remissioni complete per alcune persone con linfoma aggressivo a cellule B che si è ripresentato o non risponde più ai trattamenti standard. La combinazione di cinque farmaci prende di mira molteplici percorsi molecolari che il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) utilizza per sopravvivere.
In uno studio clinico presso il National Cancer Institute del NIH, i ricercatori hanno testato la combinazione di venetoclax, ibrutinib, prednisone, obinutuzumab e lenalidomide (chiamato ViPOR) in 50 pazienti affetti da DLBCL, il tipo più comune di linfoma.
Il trattamento ha ridotto sostanzialmente i tumori in 26 dei 48 (54%) pazienti valutabili, con 18 (38%) dei tumori di questi pazienti che sono scomparsi completamente, fenomeno noto come risposta completa. A due anni, il 36% di tutti i pazienti era vivo e il 34% era libero da malattia. Questi benefici sono stati osservati principalmente nelle persone con due sottotipi specifici di DLBCL.
I risultati sono stati pubblicati il 20 giugno 2024 sul New England Journal of Medicine.
“Molti di questi pazienti che hanno smesso di rispondere ai trattamenti standard sarebbero altrimenti morti entro un anno e ora abbiamo una buona percentuale di coloro che sono ancora vivi da oltre due anni e alcuni da quattro anni,” ha affermato Christopher J. Melani, MD, del Centro per la ricerca sul cancro dell’NCI, che ha co-condotto lo studio. “È gratificante vedere queste remissioni a lungo termine e potenziali cure nei pazienti”.
Studi precedenti hanno identificato vari percorsi genetici coinvolti nello sviluppo e nella sopravvivenza dei diversi sottotipi molecolari di DLBCL, come il DLBCL simile a cellule B attivate (ABC) e il DLBCL simile a cellule B del centro germinale (GCB).
I farmaci mirati hanno dimostrato efficacia nel bloccare alcuni di questi percorsi, ma i singoli farmaci raramente hanno prodotto risposte durature nei pazienti perché i tumori possono essere resistenti a causa di percorsi di sopravvivenza alternativi. Il Dottor Melani e i suoi colleghi hanno ipotizzato che la combinazione di farmaci mirati che bloccano molteplici percorsi di sopravvivenza porterebbe a risposte più durature.
Sulla base di studi di laboratorio in cui hanno analizzato quali farmaci mirati potrebbero essere meglio combinati per uccidere le cellule DLBCL in modo sinergico, i ricercatori hanno progettato il regime di cinque farmaci da testare negli studi sull’uomo. Per consentire ai farmaci mirati di agire in sinergia nei pazienti, i ricercatori hanno somministrato i farmaci simultaneamente in cicli di due settimane. Per limitare l’accumulo di effetti collaterali, hanno programmato una pausa di una settimana tra ogni ciclo.
“Il DLBCL è una delle forme di cancro geneticamente più eterogenee e, di conseguenza, non abbiamo ancora la capacità di identificare esattamente quale combinazione di farmaci sarebbe più efficace per un dato paziente“, ha affermato la Dott.ssa Melani. “Mettendo insieme cinque farmaci, crediamo che ci sarà una combinazione di farmaci – due, tre o più farmaci – che sarà particolarmente efficace contro il tumore di quel paziente”.
Nello studio di fase 1b/2, a 50 persone con DLBCL che avevano avuto una recidiva o che avevano smesso di rispondere al trattamento sono stati somministrati sei cicli del regime ViPOR. Le risposte a ViPOR variavano in base al sottotipo DLBCL, con risposte complete concentrate in due sottotipi, incluse in 8 persone su 13 (62%) con DLBCL non-GCB e 8 persone su 15 (53%) con una forma di DLBCL GCB nota come linfoma a cellule B di grado “double-hit”.
A due anni, le persone con DLBCL non-GCB e DLBCL GCB double-hit avevano tassi più elevati sia di sopravvivenza libera da progressione che di sopravvivenza globale rispetto alle altre persone coinvolte nello studio. Il DLBCL non GCB e il DLBCL GCB double-hit dipendono fortemente dai meccanismi di sopravvivenza presi di mira da ViPOR, quindi è logico che abbiano risposto particolarmente bene alla terapia di combinazione.
ViPOR ha anche aiutato 6 pazienti su 20 (30%) i cui linfomi non avevano risposto o erano recidivati dopo la terapia con cellule CAR T, l’attuale standard di cura per le persone con DLBCL recidivante, a ottenere remissioni durature.
Gli effetti collaterali del regime a cinque farmaci sono stati generalmente da lievi a moderati se confrontati con quelli dei trattamenti standard e sono migliorati durante le pause del trattamento. Solo cinque pazienti hanno dovuto interrompere anticipatamente il trattamento per vari motivi, compresi gli effetti collaterali.
“Considerati questi effetti collaterali da lievi a moderati, ulteriori farmaci potrebbero potenzialmente essere aggiunti a ViPOR per migliorarne l’efficacia”, hanno affermato i ricercatori. Il team sta anche studiando il regime ViPOR in persone con altri tipi di linfoma resistenti alle terapie precedenti.
I ricercatori hanno sviluppato uno studio di fase 2 più ampio, che sarà condotto in più centri, per confermare l’attività di ViPOR nelle persone con DLBCL non GCB e DLBCL GCB double-hit. È necessario ulteriore lavoro per sviluppare terapie per i sottotipi GCB DLBCL che non rispondono così bene al ViPOR.
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I ricercatori del Centro per la ricerca sul cancro dell’NCI Wyndham H. Wilson, MD, Ph.D., Mark Roschewski, MD e Louis M. Staudt, MD, Ph.D., hanno co-condotto lo studio con il Dr. Melani. Allo studio hanno contribuito i ricercatori del Centro nazionale per l’avanzamento delle scienze traslazionali dell’NIH e altre istituzioni.