(Linfoma diffuso a grandi cellule B: l’aggiunta di ibrutinib alla chemioterapia R-CHOP ha migliorato la sopravvivenza globale tra i partecipanti allo studio di età pari o inferiore a 60 anni con linfoma diffuso a grandi cellule B non-GCB del sottotipo MCD o N1. Credito: Istituto Superiore di Sanità (NCI) ).
Nuove prove suggeriscono che l’aggiunta della terapia mirata Ibrutinib (Imbruvica) a un regime chemioterapico standard può migliorare la durata di vita di alcuni giovani con una forma specifica di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).
I risultati dello studio, pubblicati il 4 novembre 2021 su Cancer Cell, provengono da una nuova analisi dei ricercatori del National Cancer Institute (NCI), parte del National Institutes of Health, di uno studio clinico di fase 3 precedentemente condotto.
I risultati iniziali di quello studio, noto come studio PHOENIX, hanno mostrato che la combinazione di Ibrutinib con il regime chemioterapico standard non ha aiutato i pazienti con una forma di DLBCL chiamata DLBCL non-GCB a vivere complessivamente più a lungo. Tuttavia, analizzando campioni di biopsia tumorale dei pazienti dello studio, i ricercatori del NCI e i loro collaboratori hanno ora dimostrato che i pazienti più giovani con sottotipi genetici specifici di DLBCL non-GCB, chiamati MCD e N1, hanno avuto una risposta eccezionale alla combinazione di trattamento, con tutti tali pazienti vivi senza malattia tre anni dopo la diagnosi.
“La gente pensava che lo studio non avesse funzionato”, ha detto Louis M. Staudt, MD, Ph.D., capo del ramo dei tumori linfoidi presso il Cancer for Cancer Research presso l’NCI. “Ma c’era qualcosa di interessante in corso: se si consideravano i pazienti più giovani di età inferiore ai 60 anni, hanno avuto un reale beneficio da Ibrutinib e ora capiamo perché”.
“Questa nuova analisi fornisce una motivazione convincente per i medici per considerare l’aggiunta di Ibrutinib alla chemioterapia standard per il trattamento iniziale dei pazienti più giovani con DLBCL non-GCB“, ha affermato Wyndham H. Wilson, MD, Ph.D., ricercatore senior in Lymphoid Malignncies Branch e coautore dello studio.
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DLBCL è il tipo più comune di linfoma, che rappresenta il 40% dei casi di linfoma in tutto il mondo. Questo tumore in rapida crescita colpisce le cellule B, un tipo di globuli bianchi, e di solito inizia nei linfonodi. Le persone con DLBCL sono in genere trattate con un regime chemioterapico noto come R-CHOP che include ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone e l’anticorpo monoclonale rituximab. Ma R-CHOP non è efficace per tutte le persone con DLBCL.
Negli anni 2000, per comprendere meglio la variazione individuale nella risposta al trattamento, i ricercatori hanno analizzato i modelli di attività genica nei tumori DLBCL. Hanno scoperto che ci sono tre sottogruppi molecolari di DLBCL: cellule simili a cellule B del centro germinale (GCB), simili a cellule B attivate (ABC) e non classificate. I ricercatori hanno successivamente scoperto che questi sottogruppi rispondono in modo diverso alla chemioterapia. Più recentemente, i ricercatori hanno dimostrato che i sottogruppi ABC e GCB possono essere ulteriormente suddivisi in sette sottotipi genetici che rispondono anche in modo diverso alla chemioterapia.
Ibrutinib è stata la prima terapia mirata da valutare per il trattamento del DLBCL. Il farmaco agisce bloccando l’attività della tirosina chinasi di Bruton, una proteina coinvolta nella crescita e nella sopravvivenza delle cellule B. Le cellule cancerose di ABC DLBCL richiedono questa proteina per sopravvivere. In un precedente studio clinico di fase 2 che ha coinvolto pazienti con DLBCL recidivante, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con ibrutinib da solo ha comportato una riduzione del tumore nel 37% dei pazienti con tipo ABC, ma solo nel 5% di quelli con tipo GCB.
Successivamente, i ricercatori hanno lanciato lo studio PHOENIX per valutare l’impatto dell’aggiunta di ibrutinib a R-CHOP in pazienti con DLBCL non GCB di nuova diagnosi. Sebbene lo studio non abbia mostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza derivante dall’aggiunta di ibrutinib a R-CHOP in generale, quando i ricercatori hanno esaminato specificamente i partecipanti allo studio di età pari o inferiore a 60 anni, i vantaggi dell’aggiunta di ibrutinib a R-CHOP sono diventati evidenti. I pazienti di età superiore ai 60 anni non hanno tratto beneficio dall’aggiunta di ibrutinib a R-CHOP, probabilmente perché spesso non hanno tollerato bene questa combinazione e hanno dovuto interrompere precocemente il trattamento.
Ciò che non era chiaro dallo studio PHOENIX era se tutti i pazienti più giovani con DLBCL non GCB avessero beneficiato di Ibrutinib o se ci fosse un beneficio maggiore per i pazienti con determinati sottotipi genetici. Per ottenere informazioni su questa domanda, i ricercatori hanno eseguito analisi genetiche su campioni di tumore da 773 degli 838 partecipanti e hanno determinato i loro sottotipi utilizzando un algoritmo chiamato LymphGen che il Dr. Staudt ha sviluppato con il suo collega dell’NCI George Wright, Ph.D.
Hanno mostrato che la maggior parte del beneficio di Ibrutinib era nei pazienti con ABC DLBCL, rispecchiando lo studio precedente. ABC DLBCL può essere suddiviso in quattro sottotipi genetici: MCD, N1, BN2 e A53. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti di età pari o inferiore a 60 anni con il sottotipo MCD avevano tassi di sopravvivenza libera da eventi a tre anni e globale del 100% con Ibrutinib e R-CHOP, rispetto a una sopravvivenza libera da eventi a tre anni del 48% e sopravvivenza globale all’anno del 69,6% con il solo R-CHOP. I pazienti più giovani con il sottotipo N1 hanno avuto anche tassi di sopravvivenza libera da eventi a tre anni e del 100% con ibrutinib e R-CHOP, rispetto alla sopravvivenza libera da eventi a tre anni e del 50% con il solo R-CHOP.
I pazienti più giovani con il sottotipo genetico BN2 non sembravano trarre beneficio dall’aggiunta di Ibrutinib. Tuttavia, quel sottotipo aveva già un tasso di sopravvivenza globale dell’82% con il solo R-CHOP.
Astratto grafico
Credito: National Cancer Institute
Oltre all’eccezionale tasso di risposta in MCD e N1 DLBCL, ibrutinib ha fornito benefici ad alcuni altri pazienti più giovani con DLBCL non-GCB. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se il sottotipo A53, che i ricercatori non sono riusciti a identificare in questo studio per motivi tecnici, rientri in questa categoria.
Sebbene non siano disponibili in commercio test per identificare i sottotipi MCD e N1, il Dr. Staudt ha sottolineato che l’identificazione di DLBCL non GCB viene eseguita di routine. “Per anni abbiamo avuto solo chemioterapia e rituximab da offrire a questi pazienti”, ha detto. “Ora, speriamo che l’aggiunta di Ibrutinib alla terapia attuale possa dare ai pazienti più giovani una migliore possibilità di sopravvivere a questo cancro aggressivo”.
Finte:Cancer Cell
