(Linfoma Immagine:linfoma di Hodgkin, linfocita nodulare predominante (visione ad alta potenza) Credito: Gabriel Caponetti, MD./Wikipedia/CC BY-SA 3.0).
Le mutazioni del DNA sono essenziali per il rapido sviluppo di una serie di cellule immunitarie produttrici di anticorpi chiamate cellule B che collettivamente possono riconoscere un vasto numero di bersagli specifici. Ma questo processo può andare storto nelle persone con una mutazione in un gene chiamato SETD2, che porta a un tipo di cancro del sangue aggressivo, secondo uno studio dei ricercatori di Weill Cornell Medicine.
Lo studio, pubblicato il 20 aprile su Cancer Discovery, ha scoperto che avere una mutazione in una delle due copie di SETD2 nei linfociti B può portare a una proliferazione di cellule che non riparano prontamente il loro DNA mutato, causando un tipo aggressivo di cancro chiamato linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).
“Tuttavia, quando entrambe le copie di questo gene sono mutate nella cellula cancerosa, la mutazione diventa fatale per la cellula, suggerendo che i farmaci che prendono di mira SETD2 potrebbero offrire un’opzione di trattamento efficace per questo tipo di linfoma”, ha affermato l’autore senior Dr. Ari Melnick, il Professore di Ematologia/Oncologia della Famiglia Gebroe nella Divisione di Ematologia e Oncologia Clinica e membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine.
I ricercatori hanno precedentemente scoperto che la mutazione SETD2 si verifica in modo sproporzionato nel DLBCL nelle persone di origine africana.
“La scoperta indica un possibile intervento terapeutico per questi pazienti, che altrimenti non hanno buone opzioni terapeutiche”, ha affermato il Dottor Melnick. La strategia è ora in fase di sperimentazione in uno studio clinico di fase 1.
Il linfoma diffuso a grandi cellule B si sviluppa nei linfociti B nei linfonodi di esseri umani, cani e alcuni altri mammiferi. Per comprendere le cause sottostanti, l’autore principale dello studio, il Dottor Wilfred Leung, ha esaminato i linfociti B di topi geneticamente modificati per non avere una copia di SETD2. Ha iniziato lo studio come dottorando nel laboratorio della Dott.ssa Kristy Richards, che era Professore associato con un incarico congiunto presso il College of Veterinary Medicine della Cornell University e Weill Cornell Medicine. Il suo laboratorio aveva studiato il cancro negli esseri umani e nei cani per accelerare lo sviluppo di potenziali nuovi trattamenti. Il Dottor Leung si è unito al laboratorio del Dottor Melnick per completare il lavoro dopo che la Dr.ssa Richards è morto di cancro al seno nel 2019.
“Normalmente, durante la produzione di cellule B si verificano molte mutazioni per sfornare le cellule specializzate necessarie per combattere una particolare infezione”, ha detto il Dottor Leung.
“Le cellule B devono essere in grado di mescolare e mutare i geni degli anticorpi per creare nuovi anticorpi che proteggano da un nuovo tipo di agente patogeno”, ha aggiunto il Dottor Melnick.
“SETD2 fornisce la capacità al genoma di rilevare il DNA danneggiato aggiungendo tag chimici alle proteine di supporto del DNA chiamate istoni, monitorando così l’integrità del DNA”, ha spiegato il co-autore senior Dr. Christopher Mason, co-Direttore della WorldQuant Initiative e Professore di fisiologia e biofisica presso Weill Cornell Medicine. Senza due copie di SETD2 le cellule perdono la capacità di percepire il danno al DNA e ripararlo. Di conseguenza, le mutazioni si accumulano incontrollate e le cellule iniziano a crescere in modo incontrollabile.
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“Abbiamo trovato un nuovo modo in cui si forma il cancro all’interno dei linfociti B“, ha affermato il Dott. Mason, che è anche il WorldQuant Research Scholar, Professore di genomica computazionale in biomedicina computazionale presso l’Istituto di biomedicina computazionale di Sua Altezza Reale il principe Alwaleed Bin Talal Bin Abdulaziz Al-Saud e Professore di neuroscienze presso il Feil Family Brain and Mind Research Institute presso Weill Cornell Medicine.
Gli esperimenti hanno anche rivelato che avere due copie mutate di SETD2 è fatale per le cellule tumorali, suggerendo che i farmaci che prendono di mira SETD2 potrebbero essere un’opzione di trattamento efficace per le persone con questo tipo di cancro. Per fortuna, un’azienda farmaceutica ha già creato un inibitore SETD2 che è in sperimentazione clinica per pazienti con linfomi e mielomi multipli. Il laboratorio del Dr. Mason sta anche studiando se i trattamenti mirati ai meccanismi di riparazione controllati da SETD2 potrebbero fornire un’opzione di trattamento aggiuntiva.
“Questo studio ci avvicina a una medicina di precisione per un tipo di cancro che colpisce in modo sproporzionato le persone di origine africana”, ha detto il dottor Mason. “Ciò è particolarmente importante perché la maggior parte della ricerca sul cancro si è concentrata solo sulle popolazioni europee e asiatiche”, hanno affermato i ricercatori.
“La Dott.ssa Richards sarebbe stata felice di sapere che la sua ricerca potrebbe essere sul punto di produrre una terapia di precisione per una popolazione di pazienti affetti da cancro e con poche opzioni di trattamento”, ha affermato la dott.ssa Melnick.
Fonte:Cancer Discovery
