Immagine: virus Herpes simplex. Credito: CDC.
Una volta che l’herpes simplex infetta una persona, il virus si nasconde all’interno delle cellule nervose dove rimane per tutta la vita, svegliandosi periodicamente dal sonno per riaccendere l’infezione, provocando la comparsa di herpes labiale o lesioni genitali.
In che modo esattamente il virus, ospitato da più di due terzi della popolazione mondiale, riesce a stabilire quelle infezioni silenziose?
È una domanda che ha irritato i virologi per decenni. Ora la ricerca della Harvard Medical School, pubblicata il 6 febbraio sulla rivista mBio, mostra che il virus utilizza una proteina ospite chiamata CTCF o fattore di associazione cellulare CCCTC.
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In una serie di esperimenti condotti sui topi, i ricercatori hanno rivelato che CTCF aiuta l’herpes simplex a regolare il proprio ciclo sonno-veglia, consentendo al virus di stabilire infezioni latenti nei neuroni sensoriali del corpo dove rimane dormiente fino alla riattivazione. La ricerca ha dimostrato che prevenire che la proteina che regola la latenza si aggrappi o leghi al DNA del virus, indebolisce la capacità del virus di uscire dal nascondiglio.
La capacità del virus dell’herpes simplex di entrare e uscire dal nascondiglio è una strategia chiave di sopravvivenza che ne assicura la propagazione da un host all’altro. Tale latenza senza sintomi consente al virus di rimanere fuori dalla portata del sistema immunitario la maggior parte del tempo, mentre la sua riattivazione periodica assicura che possa continuare a diffondersi da una persona all’altra.
“Le nostre scoperte fanno luce su uno dei comportamenti più confondenti del virus herpes simplex – la sua capacità di transizione tra infezione silenziosa e attiva, uno stato di cosiddetta latenza sospesa, che gli consente di essere tranquillo, ma di rimanere in standby”, ha detto il ricercatore senior David Knipe, Professore di microbiologia e genetica molecolare e co-Presidente ad interim del Dipartimento di Microbiologia e Immunobiologia.
Ricerche precedenti di Knipe e colleghi hanno rivelato che il ciclo sonno-veglia del virus è regolato da un tipo di interazione altalenante tra due gruppi di geni. Da un lato, i cosiddetti geni del trascritto associati alla latenza, o geni LAT, disattivano la trascrizione dell’RNA virale, inducendo il virus ad andare in letargo o latenza. D’altra parte, una proteina prodotta da un gene chiamato ICP0 promuove l’attività dei geni che stimolano la replicazione virale e causano l’infezione attiva. Studi precedenti hanno dimostrato che a volte il gene LAT e il gene ICP0 agiscono in opposizione l’uno con l’altro, inducendo il virus ad alternare stati dormienti e attivi, ma a volte agiscono di concerto per promuovere la latenza o la riattivazione. I geni sono anche vicini, occupando siti sovrapposti sul genoma virale.
Basandosi su questi risultati precedenti, il nuovo studio rivela che questo atto di bilanciamento è abilitato dalla proteina CTCF quando si lega al DNA virale. Presente durante le infezioni latenti o dormienti, CTCF scompare nelle infezioni sintomatiche attive.
Per testare la loro ipotesi che CTCF è un regolatore chiave del ciclo sonno-veglia virale, i ricercatori si sono rifugiati sui cosiddetti siti di legame, macchie sul DNA del virus dove la proteina CTCF si aggancia per attivare i geni LAT che silenziano le infezioni mantenendo un coperchio sui geni che risvegliano il virus.
I ricercatori hanno creato una versione modificata del virus che mancava di due dei siti di legame CTCF. I ricercatori hanno osservato che l’assenza dei siti di legame non ha fatto alcuna differenza nelle infezioni in fase iniziale o acuta. In un laboratorio, le cellule umane infettate con la forma mutante del virus hanno mostrato livelli simili di replicazione virale con cellule infette dal virus intatto. Lo stesso schema è emerso quando il virus è stato introdotto nei topi. Gli animali infettati con le forme normali e mutanti del virus avevano carichi virali simili durante le prime fasi dell’infezione.
Quando i ricercatori hanno esaminato il comportamento del virus in cellule ottenute da cluster di cellule nervose conosciute come gangli trigeminali, hanno osservato lo stesso schema. Durante l’infezione latente, i livelli virali erano simili nelle cellule nervose dei topi infettati da entrambe le forme del virus. Tuttavia, quando il virus si è riattivato, è emersa una notevole differenza. Quasi l’80% delle cellule nervose dei gangli ottenute da topi infettati da virus herpes simplex regolare e cresciuto in un laboratorio, ha sfornato copie virali. Al contrario, solo il 53% delle cellule nervose dei topi infettati con la forma mutante del virus privo di siti di legame CTCF ha prodotto un virus rilevabile. I ricercatori hanno concluso che il virus mutante aveva significativamente indebolito la sua capacità di riattivazione.
Presi insieme, gli esperimenti dimostrano che l’eliminazione dei siti di legame CTCF ha indebolito la capacità del virus di svegliarsi dal suo stato dormiente, prova che la proteina CTCF è un regolatore chiave del ciclo sonno-veglia nelle infezioni da herpes simplex.
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