Il trattamento combinato con due farmaci immunoterapici per il cancro – uno un nuovo immunomodulatore e uno che focalizza e attiva la risposta immunitaria antitumorale – ha significativamente prolungato la sopravvivenza nei modelli murini del mesotelioma maligno.
Nel rapporto pubblicato su Cancer Immunology Research, una squadra del Vaccine and Immunotherapy Centre(VIC) al Massachusetts General Hospital (MGH) descrive come l’aggiunta di AMD3100 (plerixafor) – precedentemente approvata per la stimolazione della produzione di cellule staminali prima del trapianto di midollo osseo – al loro farmaco sperimentale VIC-008 ha più che raddoppiato il tempo di sopravvivenza degli animali. Tra i meccanismi identificati come sottostanti, il trattamento di associazione stavano cambiando una popolazione di cellule T immunosoppressive in un tipo che potrebbe migliorare una risposta immunitaria antitumorale.
“Il mesotelioma, un tumore causato dall’esposizione all’amianto, è estremamente difficile da trattare ed i pazienti di solito sopravvivono solo da 12 a 18 mesi dopo la diagnosi”, afferma Mark Poznansky, Direttore del MGH-VIC e autore senior dell’articolo. “Dall’avvento dell’immunoterapia del cancro, i ricercatori hanno provato ad applicare i farmaci immunoterapeutici al mesotelioma con scarso successo e siamo molto eccitati all’idea che questa combinazione di farmaci possa essere molto più efficace nel prolungare la vita dei pazienti”.
Lo studio è il risultato di una collaborazione tra Poznansky e Jeffrey Gelfand, un ricercatore MGH-VIC che aveva sviluppato il farmaco sperimentale VIC-008 – chiamato anche Jantibody, in memoria della moglie di Gelfand, Janet, morta a causa di un cancro ovarico – come potenziale trattamento per il cancro alle ovaie. VIC-008 è una proteina di fusione che combina una proteina immune-attivante dai batteri della tubercolosi, con un piccolo frammento di anticorpo diretto contro la mesotelina, una proteina espressa in diversi tipi di tumore – incluso il mesotelioma, il cancro del pancreas e dell’ovaio. Mentre la ricerca precedente aveva mostrato una certa efficacia di questa molecola in un modello murino di cancro ovarico, tale beneficio era limitato dall’ambiente immunosoppressivo all’interno dei tumori, in particolare dalla presenza di cellule T regolatorie (Tregs). La combinazione attuale sembra superare questa limitazione.
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Il team di Poznansky – con la scienziata Huabiao Chen, corrispondente autore dell’articolo – stava studiando le applicazioni di AMD3100, un farmaco che blocca la via di segnalazione CXCR4 / CXCR12 nota per essere coinvolta nello sviluppo del cancro e nel modo in cui il mesotelioma elude il sistema immunitario. Mentre la ricerca ha supportato la capacità di AMD3100 di inibire la crescita e la metastasi del tumore, il meccanismo dietro i suoi effetti sul mesotelioma non era stato determinato. Poiché l’espressione di CXCR4 e CXCR12 sono aumentate con il progredire del mesotelioma, i ricercatori hanno studiato il potenziale di combinare AMD3100 con VIC-008 per trattare questi tumori.
La loro serie di esperimenti in due diversi modelli di mesotelioma del topo ha rilevato quanto segue:
- Mentre il trattamento con agente singolo ha avuto effetti limitati contro il mesotelioma, il trattamento con entrambi i farmaci ha ridotto significativamente la dimensione del tumore e prolungato la sopravvivenza degli animali.
- Il trattamento con VIC-008 ha aumentato l’infiltrazione linfocitaria dei tumori e i livelli dela risposta antitumorale delle cellule T CD8, che uccidono le cellule danneggiate o infettate.
- AMD3100, da solo o in combinazione con VIC-008, diminuisce l’espressione della molecola PD-1 del checkpoint immunitario su cellule T CD8, implicando che la via CXCR4 / CXCR12 modula l’espressione di PD-1.
- AMD3100, da solo o in combinazione, ha ridotto il numero di cellule Treg infiltranti il tumore e aumentato la percentuale di cellule T CD8.
- AMD3100 riduce ulteriormente la soppressione immunitaria spostando le caratteristiche di Treg verso quelle delle cellule T helper, il che aumenterebbe gli effetti antitumorali.
“L’apparente capacità di modificare le cellule T immunosoppressive all’interno del tumore in tipi di cellule T che sono più attive e potenzialmente utili contro il cancro è stata una scoperta davvero eccitante che stiamo continuando a indagare”, dice Poznansky, che è un Professore associato di medicina presso la Harvard Medical School (HMS).
Chen aggiunge: “Riteniamo di poter trovare un approccio che combini Jantibody e AMD3100 per raggruppare e reindirizzare le risposte immunitarie al fine di combattere il cancro“. Chen è Prof. di Medicina presso HMS.
Fonte: Cancer immunology Research
