Leucemie-Immagine:stratto grafico Credito Journal of Experimental Medicine.
Diminuendo completamente o anche parzialmente una proteina chiamata midnolina nelle cellule B, i ricercatori del Southwestern Medical Center dell’UT hanno soppresso la leucemia e il linfoma in un modello murino geneticamente incline a questi tumori.
I loro risultati, riportati sul Journal of Experimental Medicine, potrebbero portare a nuovi trattamenti per queste malattie che evitino i gravi effetti collaterali delle attuali terapie.
“Abbiamo utilizzato un metodo puramente genetico per trovare un bersaglio farmacologico e quell’obiettivo si è rivelato sensazionale in quanto le leucemie e i linfomi a cellule B dipendono fortemente da esso, mentre la maggior parte dei tessuti dell’ospite no“, ha affermato il leader dello studio Bruce Beutler. , MD, Direttore del Centro per la genetica e Professore di immunologia e medicina interna presso l’UT Southwestern.
Il Dottor Beutler, che ha condiviso il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 2011 per la sua scoperta di un’importante famiglia di sensori di agenti patogeni noti come recettori Toll-like presenti sulle cellule immunitarie, utilizza da tempo la mutagenesi, ovvero introducendo mutazioni nei geni di modelli animali attraverso l’esposizione a una sostanza chimica chiamata N-etil-N-nitrosourea (ENU), come strumento chiave per scoprire la funzione dei geni.
Recentemente, il Beutler Lab ha aperto la strada a un metodo noto come mappatura meiotica automatizzata (AMM) che traccia le caratteristiche insolite nei topi mutanti fino alle mutazioni causative, identificando così i geni necessari per mantenere il normale stato fisiologico.
La mutagenesi spesso causa lo sviluppo di malattie genetiche negli animali, fornendo informazioni sulla funzione dei geni colpiti studiando le anomalie degli animali. “Tuttavia”, ha spiegato il Dottor Beutler, “le mutazioni possono anche fornire protezione dalle malattie”.
Gli esempi includono mutazioni che proteggono gli individui infetti da HIV o quelli con anemia falciforme ereditaria, dallo sviluppo di sintomi. I meccanismi alla base di alcune mutazioni protettive hanno ispirato farmaci per il trattamento di varie condizioni di salute.
Alla ricerca di mutazioni protettive per i disturbi immunitari, i ricercatori hanno selezionato topi mutanti che avevano cellule immunitarie con caratteristiche insolite. In più gruppi di animali con un numero insolitamente basso di cellule B – una componente importante del sistema immunitario adattativo responsabile della produzione di anticorpi – i ricercatori hanno utilizzato l’AMM per far risalire questo deficit a mutazioni nella midnolina, una proteina presente principalmente nelle cellule B.
Sebbene gli animali con completa assenza di midnolina muoiano durante lo sviluppo prima della nascita, mutazioni più lievi, comprese alcune introdotte utilizzando una tecnica genetica che consente la cancellazione del gene durante l’età adulta, non hanno causato danni apparenti.
I ricercatori hanno ridotto significativamente o eliminato completamente la midnolina nei topi geneticamente predisposti alle leucemie e ai linfomi a cellule B, tumori in cui le cellule B si dividono senza controllo. Sebbene i topi con midnolina normale siano morti a causa di queste malattie entro i 5 mesi di età, la maggior parte di quelli con midnolina ridotta o assente non hanno mai sviluppato tumori maligni.
Ulteriori esperimenti hanno rivelato che il ruolo della midnolina nelle cellule B è quello di stimolare l’attività dei proteasomi, organelli cellulari che smaltiscono le proteine danneggiate o non più utili. “Alcune terapie attualmente utilizzate per le leucemie e i linfomi a cellule B agiscono inibendo l’attività del proteasoma, proprio come fa la liberazione delle cellule dalla midnolina“, ha spiegato il Dottor Beutler.
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Spiegano gli autori:
“In uno screening genetico, abbiamo identificato due alleli missenso vitali del gene essenziale Midnolin ( Midn ) che erano associati a riduzioni delle cellule B periferiche. La causa è stata confermata nei topi con delezione mirata di quattro delle sei isoforme della proteina MIDN. MIDN era espressa prevalentemente nei linfociti dove aumentava l’attività del proteasoma. Abbiamo dimostrato che MIDN purificata stimola direttamente l’attività del proteasoma 26S in vitro in modo dipendente dal dominio simile all’ubiquitina e da una regione C-terminale. Le cellule B con deficit MIDN hanno mostrato un’attivazione aberrante della via IRE-1/XBP-1 della risposta proteica non ripiegata. Il deficit parziale o completo di MIDN ha fortemente soppresso la leucemia a cellule B guidata da Eμ-Myc e gli effetti antiapoptotici di Eμ-BCL2 sulle cellule B in vivo e ha indotto la morte delle cellule di ibridoma Sp2/0 in vitro, ma ha compromesso solo parzialmente il normale sviluppo dei linfociti. Pertanto, MIDN è necessaria per l’attività del proteasoma a supporto della normale linfopoiesi ed è essenziale per la proliferazione delle cellule B maligne in un’ampia gamma di stati di differenziazione”.
Tuttavia, a differenza di questi farmaci, che hanno numerosi e potenzialmente gravi effetti collaterali, l’eliminazione o la riduzione della midnolina nei modelli animali non sembra avere effetti negativi.
La ricerca futura si concentrerà sullo sviluppo di farmaci che inibiscono la midnolina che potrebbero eventualmente servire come base per nuove terapie contro il cancro a cellule B.
