Leucemia-Immagine Credit Public Domain-
La leucemia è il tipo più comune di cancro nei bambini. Il trattamento prevede la chemioterapia intensiva, che ha gravi effetti collaterali a causa della sua modalità d’azione non specifica.
Un team del Dipartimento di Pediatria e dell’Istituto di Ematologia e Oncologia Pediatrica Sperimentale dell’Università Goethe di Francoforte ha ora scoperto un sito nel DNA delle cellule tumorali che è essenziale per la sopravvivenza delle cellule leucemiche. Le cellule tumorali in cui il gene codificato in questo sito è stato modificato sperimentalmente, sono morte. “Il locus genico costituisce quindi un obiettivo promettente per una terapia alternativa in futuro”.
Il termine “leucemia” comprende varie forme di cancro del sangue, inclusa la leucemia mieloide acuta (LMA). Nella LMA, le cellule del sangue nelle fasi iniziali – le cellule staminali e le cellule precursori che si sviluppano da esse – degenerano. La LMA è la seconda leucemia più comune nei bambini, rappresentando circa il 4% di tutte le malattie maligne nell’infanzia e nell’adolescenza.
Nonostante la chemioterapia intensiva, solo circa la metà delle persone colpite sopravvive senza ricadute. Circa un terzo dei bambini dipende dalla donazione di cellule staminali. Poiché le chemioterapie non specifiche hanno gravi effetti collaterali, è urgente trovare approcci terapeutici nuovi e specifici.
Un team guidato da Jan-Henning Klusmann del Dipartimento di Pediatria e Dirk Heckl dell’Istituto di ematologia e oncologia pediatrica sperimentale dell’Università Goethe di Francoforte ha ora scoperto un’insolita vulnerabilità nelle cellule LMA.
Per il loro studio, che è stato pubblicato su iScience, i ricercatori hanno esaminato un gruppo specifico di acidi nucleici nelle cellule leucemiche: gli RNA non codificanti. Proprio come i normali RNA messaggeri (mRNA), questi vengono prodotti attraverso la trascrizione genetica.
Tuttavia, a differenza degli mRNA, gli RNA non codificanti non vengono tradotti in proteine, ma spesso assumono funzioni regolatrici, ad esempio nella crescita e nella divisione cellulare. Una caratteristica tipica delle cellule tumorali è una massiccia interruzione dei processi regolatori. Ciò rende gli RNA non codificanti, un punto di partenza interessante nella lotta contro il cancro.
In questo contesto, i ricercatori guidati da Klusmann e Heckl volevano saperne di più sul ruolo degli RNA non codificanti nelle cellule della LMA. A questo scopo hanno compilato una sorta di inventario di queste molecole nelle cellule tumorali prelevate da bambini malati e hanno confrontato il modello risultante con quello delle cellule staminali del sangue sane.
Le cellule LMA esprimevano in modo differenziale quasi 500 RNA non codificanti rispetto alle cellule sane, un’indicazione che potrebbero svolgere una funzione importante nelle cellule tumorali. Per convalidare ciò, i ricercatori hanno disattivato ognuna di queste molecole di RNA impedendo la lettura del gene codificante nel genoma. L’effetto più evidente che hanno scoperto riguardava il gene MYNRL15: “le cellule tumorali in cui questo gene era disattivato perdevano la capacità di replicarsi indefinitamente e morivano“.
“Sorprendentemente, tuttavia, non è stata l’assenza di RNA non codificanti a essere responsabile di questo effetto”, come commenta Klusmann: “La funzione regolatrice che abbiamo osservato è dovuta al gene MYNRL15 stesso“. Il team è riuscito a dimostrare che la distruzione del gene altera l’organizzazione spaziale della cromatina, cioè la struttura tridimensionale del genoma.
“Ciò ha portato alla disattivazione dei geni di cui le cellule LMA hanno bisogno per sopravvivere“, afferma Klusmann. Ciò offre una nuova e imprevista possibilità per combattere la leucemia.
Ciò che è significativo in questo contesto è il fatto che l’effetto inibitorio innescato dal gene MYNRL15 modificato potrebbe essere osservato in diverse linee cellulari LMA. Queste cellule provenivano sia da bambini che da adulti e includevano vari sottotipi della malattia, tra cui uno comune nelle persone con sindrome di Down.
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“Il fatto che tutte le leucemie che abbiamo studiato dipendessero da questo locus genetico ci dice che deve essere importante”, conclude Klusmann. I ricercatori ora sperano che la dipendenza delle cellule tumorali da MYNRL15 possa essere utilizzata per sviluppare una terapia genica specifica.
“Nel nostro studio, abbiamo esaminato sistematicamente per la prima volta gli RNA non codificanti e i loro geni nelle cellule AML e, nel processo, abbiamo identificato un locus genetico che costituisce un obiettivo promettente per l
o sviluppo di una terapia in futuro”, afferma Klusmann.
Fonte:iScience
