La ricerca su topi e linee cellulari umane ha identificato un composto sperimentale chiamato TTT-3002 come uno dei farmaci più potenti disponibili per bloccare mutazioni genetiche nelle cellule tumorali della leucemia, responsabili della resistenza al trattamento.
Oltre il 35 per cento dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) presenta una mutazione nel gene della tirosina chinasi tipo fms-3 (FLT3). Geni FLT3 normali producono un enzima che segnala alle cellule staminali del midollo osseo di dividersi e e ricostituirsi. Ma quando FLT3 è mutato in alcuni pazienti con LMA, l’enzima rimane attivo in modo permanente, causando la rapida crescita delle cellule leucemiche e causando la recidiva della condizione.
Molti ricercatori stanno sviluppando e testando farmaci studiati per bloccare la proliferazione degli enzimi FLT3. Finora, la efficacia dei farmaci è risultata limitata, secondo Donald Piccolo, MD, Ph.D., Kyle Haydock Professore di Oncologia e direttore di oncologia pediatrica presso la Johns Hopkins. Piccolo ha guidato un team di ricercatori che originariamente hanno clonato il gene FLT3 e lo hanno collegato alla leucemia, già un decennio fa.
“Siamo molto entusiasti di TTT-3002 perché si dimostrato, nei nostri test, l’inibitore di FLT3 più potente che ad oggi conosciamo”, dice Piccolo. ” Ha dimostrato attività contro cellule FLT3 mutate prelevate dai pazienti, con una tossicità minima per le cellule normali del midollo osseo ed è un nuovo candidato promettente per il trattamento di AML”.
In una serie di esperimenti con il farmaco, Piccolo, borsista postdottorato Hayley Ma, Ph.D e altri, hanno trovato che la quantità di TTT-3002 necessaria per bloccare l’attività FLT3 nelle linee di cellule di leucemia umana era da sei a sette volte inferiore a quella del più potente inibitore attualmente in sperimentazione clinica. TTT-3002 ha anche inibito proteine prodotte dai geni a valle della via di segnalazione FLT3, comprese STAT5, AKT e MAPK e ha mostrato attività contro le mutazioni FLT3 più frequenti, FLT3/ITD e FLT3/D835Y. Molti farmaci antitumorali sono attualmente inefficaci contro le mutazioni FLT3/D835Y.
Quando il team della Johns Hopkins ha testato il farmaco in un modello murino di leucemia, ha scoperto che esso ha eliminato non solo la presenza di cellule leucemiche entro 10 giorni di trattamento, ma che i topi sono vissuti una media di più di 100 giorni dopo il trattamento e il midollo osseo ha ripreso la normale attività. Per contro, i topi trattati con placebo sono morti una media di 18 giorni dopo il trattamento.
Ulteriori studi hanno trovato che TTT-3002 non ha influenzato le cellule normali del midollo osseo, prelevate da donatori sani.
” Una singola dose di farmaco ha prodotto una inibizione del 90% della segnalazione FLT3 che è durata per 12 ore”, ha spiegato Piccolo.
Fonte Sangue , 2014; DOI: 10.1182/blood-2013-08-523035
