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mtDNA-Immagine:Xiujie Li-Harms, Ph.D. (nella foto), Direttrice delle operazioni di laboratorio nel laboratorio di Mondira Kundu, MD, Ph.D., St. Jude Department of Cell & Molecular Biology e prima autrice della ricerca pubblicata su Science Advances che dimostra l’impatto del carico mutazionale del DNA mitocondriale sulla leucemogenesi, rivelando un “punto debole” mutazionale in cui lo sviluppo della leucemia è stato amplificato. Credito: St. Jude Children’s Research Hospital.
I mitocondri sono vitali per la produzione di energia nelle cellule e quindi svolgono un ruolo chiave nell’alimentare la crescita del cancro. Tuttavia, non è chiaro come il DNA mitocondriale (mtDNA) contribuisca al cancro.
Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno studiato vari livelli di mtDNA mutato per vedere il loro effetto sulle cellule leucemiche. Hanno scoperto che mentre la crescita del cancro era bloccata nelle cellule in cui tutti i mitocondri contenevano mtDNA mutato, era notevolmente aumentata nelle cellule con quantità moderate di mtDNA mutato. Amplificando un enzima vitale per la produzione di energia, i ricercatori sono stati anche in grado di riavviare la crescita del cancro nelle cellule leucemiche con mtDNA completamente mutato.
Nel complesso, queste scoperte evidenziano una connessione inesplorata tra il DNA mitocondriale e la funzione metabolica delle cellule tumorali. Le scoperte sono state pubblicate il 1° gennaio su Science Advances.
Il mtDNA si trova esclusivamente nei mitocondri e contiene solo 37 geni, che sono ampiamente responsabili della produzione di energia. Le mutazioni avvengono in questo DNA nello stesso modo del DNA trovato nel nucleo, ma studiare l’effetto che queste mutazioni hanno sul cancro è molto più impegnativo. I recenti progressi hanno permesso a Mondira Kundu, MD, Ph.D., St. Jude Department of Cell & Molecular Biology, di iniziare ad affrontare questa lacuna di conoscenza.
“Il ruolo delle mutazioni del DNA mitocondriale nel cancro è controverso“, ha detto Kundu. “Alcuni articoli suggeriscono che siano pro-tumorigeniche, e altri affermano che non hanno alcun impatto. È stato sostanzialmente sconosciuto“.
La leucemia prospera nel ‘punto ottimale’ della mutazione del mtDNA
L’introduzione di singole mutazioni nel mtDNA è una sfida a causa del gran numero di mitocondri in ogni cellula. Invece, i ricercatori hanno utilizzato un modello di topo leucemico con un sistema di correzione genetica difettoso chiamato Polg, che accumula gradualmente mutazioni del mtDNA.
Interrompendo la funzione di correzione di bozze di Polg in una (eterozigote) o in entrambe (omozigote) le linee parentali, i ricercatori hanno potuto esaminare l’impatto che le mutazioni del mtDNA hanno sulla crescita del tumore in base al numero di mitocondri con mtDNA mutato.
I ricercatori hanno scoperto che i topi eterozigoti (quelli con un numero moderato di mitocondri mutati) sembravano amplificare la crescita della leucemia. I topi omozigoti con un numero elevato di mutazioni avevano l’effetto opposto, bloccando la crescita del tumore.
“Finora, i ricercatori si sono concentrati su un approccio “tutto o niente”, pensando che molte mutazioni compromettessero la funzione del tumore”, ha spiegato Kundu, “ma per quanto riguarda la leucemia, i nostri risultati suggeriscono che un livello intermedio di mutazioni mitocondriali potrebbe promuovere la leucemogenesi“.
Questo effetto potrebbe essere correlato alla capacità delle cellule leucemiche di riprogrammare il loro metabolismo per prosperare in un microambiente tumorale ostile (la loro plasticità). “La quantità di stress metabolico [derivante dalla mutazione del mtDNA] aumenta la plasticità delle cellule”, ha spiegato.
“Quindi, l’esposizione a un po’ di stress metabolico nei topi eterozigoti può aumentare la suscettibilità alla trasformazione da parte di diversi oncogeni, mentre nei topi omozigoti, si stanno sostanzialmente spegnendo. L’impatto sul metabolismo è stato così grave che non è stato possibile superarlo“.
La plasticità metabolica collega il mtDNA e la crescita del tumore
Per esplorare i meccanismi alla base di tutto questo, i ricercatori hanno esaminato un enzima chiamato piruvato deidrogenasi. Questo enzima collega le due fasi della respirazione cellulare: la glicolisi e il ciclo dell’acido citrico. Così facendo, la piruvato deidrogenasi aiuta a regolare la plasticità metabolica delle cellule.
I ricercatori hanno scoperto che bloccando l’interruttore “off” della chinasi della piruvato deidrogenasi, potevano ripristinare la plasticità delle cellule leucemiche nei topi omozigoti (mutazione elevata). Questi risultati suggeriscono che il ciclo dell’acido citrico si spegne nei modelli omozigoti, quindi promuovendolo si ripristina la crescita di quelle cellule.
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Nel complesso, i risultati forniscono una chiara evidenza del fatto che livelli bassi o medi di mutazioni del mtDNA possono contribuire alla leucemogenesi e che la completa interruzione della funzione mitocondriale può avere l’effetto opposto, arrestando sostanzialmente la crescita del tumore.
Fonte:Science Advances