Leucemia mieloide cronica: rapida crescita causata da un singolo “HIT” genetico

Leucemia mieloide cronica-Immagine Credit Public Domain.

Un nuovo studio ha svelato quando la leucemia mieloide cronica, un tipo di tumore che colpisce il sangue e il midollo osseo, si manifesta in vita e con quale velocità si sviluppa. I ricercatori hanno rivelato tassi di crescita esplosivi delle cellule tumorali anni prima della diagnosi e variazioni in questi tassi di crescita tra i pazienti. Tassi di crescita così rapidi non erano stati precedentemente osservati nella maggior parte degli altri tumori.

I ricercatori del Wellcome Sanger Institute e i loro collaboratori hanno utilizzato il sequenziamento dell’intero genoma per studiare il momento in cui  BCR::ABL1, una fusione anomala dei diversi geni chiamati  BCR  e  ABL1,  è noto per causare la leucemia mieloide cronica. Il team ha studiato il momento in cui  BCR::ABL1  si manifesta per la prima volta in una cellula del sangue e la velocità con cui queste cellule con questa mutazione genetica si moltiplicano ed espandono, portando alla diagnosi di un tipo di leucemia.

La ricerca, pubblicata il 9 aprile su  Nature,  contribuisce alla comprensione scientifica di quanto questo gene di fusione anomalo sia in grado di indurre il cancro.

La leucemia mieloide cronica (LMC) è un tumore del midollo osseo e del sangue. La LMC è causata da un riarrangiamento del materiale genetico tra due cromosomi. Nei pazienti affetti da LMC, parte del  gene ABL1  del cromosoma 9 si fonde con il  gene BCR  del cromosoma 22. Questo crea un gene di fusione anomalo chiamato  BCR::ABL1  sul cromosoma 22, noto anche come  cromosoma Philadelphia.

Tuttavia, nonostante il suo ruolo ben noto nella leucemia mieloide cronica (LMC), si sa ancora poco sull’evoluzione di questo gene di fusione, sulla velocità con cui le cellule con  BCR::ABL1  iniziano a moltiplicarsi e su come ciò contribuisca alla progressione della malattia.

In un nuovo studio, i ricercatori del Sanger Institute hanno utilizzato il sequenziamento del DNA per analizzare oltre 1.000 genomi completi di singole cellule del sangue di nove persone con LMC, di età compresa tra 22 e 81 anni. I ricercatori hanno poi utilizzato le mutazioni identificate in questi genomi per studiare la parentela ancestrale tra le cellule. Questo è simile alla creazione di alberi genealogici delle cellule, noti come alberi filogenetici, che hanno permesso al team di guardare indietro nel passato per esplorare come le cellule tumorali sono cresciute nel tempo e esattamente quando si è verificata la fusione anomala dei due geni che ha dato inizio alla crescita del cancro.

Gli alberi filogenetici dei pazienti con LMC hanno mostrato che il  gene di fusione BCR::ABL1  compariva tipicamente da tre a 14 anni prima della diagnosi. Una volta avvenuta questa fusione, i cloni tumorali – cellule tumorali geneticamente identiche – crescevano molto rapidamente, a volte con una crescita annua superiore al 100.000%, suggerendo che il gene di fusione abbia una capacità eccezionalmente forte di guidare la malattia.

“È interessante notare che questa rapida crescita è sostanzialmente più rapida rispetto ai tassi di crescita di altri tumori del sangue e tumori solidi, che tendono a svilupparsi più lentamente con molteplici cambiamenti genetici che si accumulano nel corso di molti decenni. Non solo la rapida crescita del tumore rispetto ad altri tumori era insolita, ma anche il fatto che questa crescita fosse guidata da una sola variazione genetica, mentre la maggior parte degli altri tumori richiede l’accumulo di molteplici cambiamenti genetici prima che il cancro si manifesti”, hanno spiegato gli autori.

I ricercatori hanno anche scoperto che l’età influisce sui tassi di crescita del tumore, con i pazienti più giovani che mostrano tassi molto più elevati di moltiplicazione delle cellule cancerose con il gene di fusione rispetto ai pazienti più anziani. Lo studio ha anche scoperto che i pazienti con LMC a crescita più rapida avevano meno probabilità di rispondere bene agli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), il trattamento standard per la LMC. Poiché un paziente su cinque non risponde ai TKI, questo studio ha implicazioni per la valutazione dei tassi di crescita delle cellule tumorali in un contesto clinico. Tuttavia, i ricercatori osservano che sono necessari ulteriori studi su coorti di pazienti più ampie per convalidare questo dato.