Perché alcuni tumori ritornano? A volte, un trattamento può eliminare efficacemente le cellule tumorali a livelli non rilevabili, ma, se il trattamento si interrompe, il cancro può tornare. Questo è il caso della leucemia mieloide cronica trattata con farmaci noti come inibitori della tirosina chinasi. Questi farmaci hanno migliorato notevolmente i risultati clinici e generato tassi senza precedenti di risposte complete e sopravvivenza a lungo termine. Per ottenere questi risultati, i pazienti devono assumere il farmaco per il resto della vita.
“Studi clinici che hanno testato l’effetto della sospensione del farmaco hanno dimostrato che almeno la metà dei pazienti raggiunge una remissione senza trattamento, ma nell’altra metà il cancro ritorna”, ha affermato il Dott. Daniel Lacorazza, Professore associato di patologia e immunologia al Baylor College di medicina e ricercatore principale presso il laboratorio di immunologia ed ematologia sperimentale del Texas Children’s Hospital. “Pensiamo che la ricaduta si verifichi perché gli inibitori della tirosina chinasi colpiscono la maggior parte delle cellule di leucemia mieloide cronica, ma non le cellule staminali della leucemia. È come rimuovere l’albero, ma lasciare le radici che possono far crescere nuovi germogli”.
Le cellule staminali della leucemia sono una popolazione sfuggente di piccole cellule che avvia e sostiene la leucemia. Le cellule staminali possono rigenerarsi attraverso un meccanismo di auto-rinnovamento poco compreso ed entrare in un percorso di sviluppo che dà origine a nuove cellule di leucemia. Lacorazza e i suoi colleghi pensano che in questo meccanismo poco noto di auto-rinnovamento si possano trovare indizi per una remissione senza trattamento.
“I risultati degli studi sulla sospensione del farmaco suggeriscono che una cura potrebbe non essere possibile con i soli inibitori della tirosina chinasi. Pensiamo che nuove scoperte nella terapia della leucemia mieloide cronica possano emergere dall’identificazione di nuovi meccanismi di autorinnovamento delle cellule staminali della leucemia e dallo sviluppo di farmaci che colpiscono specificamente questi meccanismi “, ha affermato Lacorazza, che è anche membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor.
Il consenso del paziente supporta la ricerca di nuovi trattamenti per le cellule staminali della leucemia che eliminerebbero la leucemia senza dover assumere il farmaco per la vita e gestire gli effetti collaterali. Le remissioni senza trattamento ridurrebbero anche gli oneri emotivi e finanziari in una popolazione crescente di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica durante la terapia permanente.
Svelare indizi di autorinnovamento delle cellule staminali della leucemia
Lacorazza e i suoi colleghi volevano migliorare la loro comprensione di come le cellule staminali della leucemia si rinnovano. Il loro obiettivo era identificare un passaggio nel processo che potesse essere manipolato per portare all’eliminazione delle cellule staminali della leucemia e alla prevenzione delle recidive.
“Nel mio laboratorio, abbiamo lavorato con modelli murini per studiare la popolazione di cellule staminali della leucemia nella leucemia mieloide cronica. In particolare, abbiamo studiato il ruolo di KLF4 sull’auto-rinnovamento delle cellule staminali della leucemia“, ha detto Lacorazza.
KLF4 è un fattore di trascrizione noto per essere essenziale nell’auto-rinnovamento di altri tipi di cellule, come le cellule staminali embrionali e anche in altri tipi di cancro.
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“Abbiamo scoperto che la rimozione del gene KLF4 dalle cellule staminali della leucemia nel nostro modello di topo ha prodotto cellule staminali instabili che si sono perse spontaneamente e di conseguenza i topi sono rimasti liberi dalla leucemia”, ha detto Lacorazza. “Abbiamo anche condotto studi molecolari per esplorare il meccanismo alla base di questo risultato. Un grande cambiamento in assenza di KLF4 è stato un aumento della produzione di chinasi DYRK2, un enzima coinvolto nella stabilità delle proteine, nel controllo del ciclo cellulare e nell’apoptosi (morte cellulare programmata)”.
I risultati dello studio hanno suggerito che KLF4 promuove la progressione della malattia in questo modello murino reprimendo la produzione dell’enzima DYRK2. I risultati hanno anche suggerito che era possibile che il contrario, aumentare la produzione dell’enzima DYRK2, avrebbe ridotto o inibito la sopravvivenza e l’auto-rinnovamento delle cellule staminali della leucemia.
Cercando di tradurre questi risultati in clinica, i ricercatori hanno cercato un possibile mezzo farmacologico per migliorare la stabilità dell’enzima DYRK2. La ricerca in letteratura ha rivelato un potenziale modo per raggiungere questo obiettivo. I ricercatori hanno scoperto che la vitamina K3 inibisce il SIAH2, un enzima implicato nella degradazione di DYRK2.
“Abbiamo ipotizzato che se avessimo inibito SIAH2 con la vitamina K3, avremmo prevenuto o ridotto la degradazione di DYRK2 e quindi probabilmente aumentato i livelli di DYRK2, il che avrebbe innescato l’inibizione della sopravvivenza e il rinnovo delle cellule staminali della leucemia”, ha detto Lacorazza.
I ricercatori hanno testato questa strategia nelle linee cellulari di leucemia mieloide cronica, nel loro modello murino e nei campioni dei pazienti in laboratorio. I risultati sono stati incoraggianti. Hanno visto che il trattamento con vitamina K3 ha aumentato DYRK2 e ha inibito l’espansione delle cellule staminali della leucemia.
Alla ricerca del farmaco giusto
“La vitamina K3 può essere tossica per l’uomo. Sebbene a nostro avviso la vitamina K3 non sarà il farmaco per il trattamento delle cellule staminali della leucemia, ha dimostrato il concetto che stabilizzare l’enzima DYRK2 potrebbe aiutare ad eliminare la popolazione di cellule staminali leucemiche“, ha detto Lacorazza.
Lacorazza e i suoi colleghi sono attualmente alla ricerca di farmaci in grado di eliminare le cellule staminali della leucemia in modo sicuro nei pazienti. “Prevediamo che colpire la maggior parte della leucemia con inibitori della tirosina chinasi e un nuovo farmaco che agisce sulle cellule staminali potrebbe essere una strategia futura per i pazienti per raggiungere la remissione senza farmaci“, ha detto Lacorazza.
Fonte, Blood
