Immagine: colocalizzazione dei mitocondri (rosso) con autofagosomi (LC3B, verde), nel processo di mitofagia nelle cellule tumorali trattate con inibitori FLT3.
I ricercatori della Medical University of South Carolina Hollings Cancer Center hanno scoperto un meccanismo che conferisce resistenza ai farmaci utilizzati per il trattamento di alcuni tipi di leucemia mieloide acuta (AML). Il targeti di questo percorso con una terapia a base di lipidi, in particolare la ceramide, ha dimostrato l’efficacia in un modello preclinico di leucemia mieloide acuta. Questi risultati sono stati riportati in un articolo pubblicato il 13 Ottobre 2016 dalla rivista Blood.
“Non ci sono molte terapie di successo in questo momento, per il trattamento dei pazienti con leucemia mieloide acuta a causa del problema della resistenza ai farmaci”, ha detto Besim Ogretmen, della Medical University of South Carolina (MUSC) Hollings Cancer center e autore senior dell’articolo.
( Vedi anche:Nuova strategia per il trattamento della leucemia mieloide acuta).
Ogretmen ed i suoi colleghi, tra cui i medici del MD Anderson Cancer Center, hanno fornito prove, utilizzando campioni di pazienti, che la mitofagia ceramide-dipendente svolge un ruolo chiave nella morte delle cellule AML chemioterapico-mediata.
” La ceramide uccide le cellule tumorali, inducendole a mangiare i propri mitocondri”, ha spiegato Ogretmen. “Questo processo si chiama mitofagia”.
Le cellule dei pazienti con la mutazione FLT3 inibiscono la sintesi della ceramide e quindi diventano resistenti alla morte cellulare. Per combattere questa resistenza, sono stati sviluppati degli inibitori di FLT3.
“Purtroppo, nonostante il trattamento con inibitori FLT3, il problema della resistenza ha continuato a persistiìere”, ha detto Mohammed Dany, MD / dottorando e primo autore dell’articolo.
Con l’aggiunta di un sintetico analogo della ceramide, LCL-461, i ricercatori sono stati in grado di riattivare la mitofagia e uccidere le cellule AML resistenti ai farmaci, in una Piastra di Petri. Il trattamento ha completamente eliminato le cellule AML dal midolllo osseo dei topi con xenotrapianti tumorali umani AML resistenti ai farmaci.
LCL-461 ha un fascino clinico in quanto è in grado di indirizzare specificamente le cellule tumorali. Una molecola con carica positiva, LCL-461 è attratta dai mitocondri delle cellule tumorali che si caricano negativamente attraverso ” l’effetto Warburg”. Questo limita gli effetti off-target che possono verificarsi con inibitori meno specifici della segnalazione FLT3. Precedenti studi nel laboratorio di Ogretmen hanno testato la sicurezza di LCL-461 ed hanno dimostrato che non ha effetti collaterali a dosi terapeuticamente attive.
Questi risultati suggeriscono che LCL-461 ha il potenziale terapeutico per i pazienti AML con FLT3 mutato. LCL-461 è stato sviluppato presso MUSC nel Lipidomics Core. La Fondazione per lo Sviluppo MUSC ha brevettato e concesso in licenza LCL-461 alla Charleston-based startup SphingoGene, Inc.
Ogretmen ed i suoi colleghi intendono eseguire ampi studi su animali con LCL-461 per ottenere l’approvazione della Investigational New Drug (IND).
“Siamo molto entusiasti di questa ricerca. Anche i tumori della testa e del collo rispondono bene a questo farmaco”, ha detto Ogretmen. “Quello che stiamo cercando di fare è davvero curare il cancro cercando di capire i meccanismi che queste cellule tumorali utilizzano per sfuggire agli interventi terapeutici”.
Fonte:Blood
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