Leucemia mieloide acuta-Immagine Credit Public Domain.
La leucemia mieloide acuta (LMA) è una neoplasia eterogenea correlata all’invecchiamento, con proliferazione anomala di cellule mieloidi scarsamente differenziate. Il tasso di incidenza globale standardizzato per età era di circa 1,73/100.000, mentre l’America e la Cina avevano i casi di LMA più elevati. I trattamenti della LMA consistono in una terapia di induzione iniziale e una terapia post-remissione.
La spina dorsale della terapia di induzione è costituita da 7 giorni di citarabina con antraciclina (idarubicina, daunorubicina) per 3 giorni, nota come regime “7 + 3”. Ciò si traduce in un tasso di remissione completa (CR) del 60-85% nei pazienti di età inferiore a 60 anni, rispetto a solo il 40-60% nei pazienti anziani (età ≥60 anni). Nonostante un alto tasso iniziale di remissione completa, la maggior parte dei pazienti alla fine soccombe alla leucemia mieloide acuta recidivante, che è la causa più comune di fallimento del trattamento nella gestione della LMA. I pazienti più anziani affrontano un tasso di recidiva molto più elevato dell’80-90% rispetto a meno del 50% nei pazienti più giovani con LMA, con conseguenti risultati altamente insoddisfacenti.
Una terapia post-remissione appropriata è fondamentale una volta ottenuta la CR dopo la terapia di induzione. Le comuni strategie di trattamento post-remissione includono chemioterapie citotossiche aggiuntive (come una dose intermedia o elevata di citarabina) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-HSCT). Di queste, l’allo-HSCT è l’opzione potenziale per la cura nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante. Per i pazienti con un rischio di recidiva stimato superiore al 35%, l’allo-HSCT è consigliato come terapia di consolidamento preferita. Tuttavia, l’allo-HSCT è correlato a maggiori rischi di mortalità non da recidiva (NRM), a causa di complicazioni come la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) cronica o acuta, la neoplasia secondaria o l’infezione causata da immunosoppressione. La decisione se eseguire o meno l’allo-HSCT è complicata, a seconda del rapporto rischi-benefici dei pazienti con LMA. La maggior parte dei pazienti con LMA di età ≥ 60 anni non può procedere all’allo-HSCT, per molteplici motivi, tra cui la mancanza di donatori, la scelta personale e fattori biologici. Rimane un’esigenza medica insoddisfatta nei pazienti anziani con LMA, che non sono in grado o non vogliono sottoporsi a allo-HSCT. È fondamentale sviluppare nuovi ed efficaci regimi terapeutici post-remissione per questi pazienti.
È stato dimostrato che il sangue del cordone ombelicale (UCB) ha notevoli effetti anti-invecchiamento, tra cui il potenziale di rallentare il degrado delle funzioni cognitive correlato all’età e ringiovanire i fenotipi senescenti. Inoltre, gli utilizzi del sangue del cordone ombelicale sono stati sempre più studiati per nuove indicazioni nelle neoplasie maligne, nelle emoglobinopatie, nell’immunodeficienza primaria, nella medicina rigenerativa e in altri disturbi metabolici genetici. La conservazione dell’UCB è diventata un’opzione popolare e continua ad aumentare in tutto il mondo. Sono stati fatti importanti progressi nell’identificazione dell’UCB come alternativa praticabile all’allo-HSCT, soprattutto per i pazienti che non hanno donatori compatibili appropriati. L’UCB presenta distinti vantaggi pratici, tra cui la facilità di raccolta, la rapida disponibilità, una maggiore tolleranza alle incompatibilità dell’antigene leucocitario umano (HLA) e minori rischi di GVHD o malattia del trapianto contro l’ospite. Data la sua accessibilità, l’UCB può essere disponibile per la maggior parte dei pazienti affetti da Leucemia mieloide acuta che ne hanno bisogno.
“Abbiamo condotto uno studio prospettico, in aperto, di fase 2, a braccio singolo per indagare l’efficacia e la sicurezza dell’infusione di sangue del cordone ombelicale come regime di consolidamento adiuvante nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta. L’endpoint primario valutato era la sopravvivenza globale (OS), con endpoint secondari che includevano la sopravvivenza libera da eventi (EFS), le tossicità correlate al trattamento e i tempi mediani per il recupero di piastrine e neutrofili. Il sequenziamento dell’RNA a singola cellula (scRNA-seq) di campioni abbinati raccolti prima e dopo l’infusione di UCB è stato eseguito come endpoint esplorativo, fornendo approfondimenti sui meccanismi cellulari alla base degli effetti terapeutici”, dicono gli autori dello studio Wang Jinzhen, Li Xiaoyang, Ping Liu, Yao Dai e Hong Ming Zhu dell Istituto di ematologia di Shanghai, Laboratorio statale chiave per la genomica medica, Centro nazionale di ricerca per la medicina traslazionale di Shanghai, Ospedale Ruijin, Facoltà di medicina dell’Università Jiao Tong di Shanghai, rispettivamente.
Risultati
Caratteristiche di base dei pazienti e disposizione al trattamento
Tra il 12 gennaio 2015 e il 12 febbraio 2022, un totale di 65 pazienti anziani a cui era stata diagnosticata di recente una LMA de novo sono stati valutati per l’idoneità e 51 sono stati arruolati nello studio di infusione di UCB come terapia di consolidamento adiuvante presso il Ruijin Hospital affiliato alla Shanghai Jiao Tong University School of Medicine.
I pazienti sono stati diagnosticati secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2022 e franco-americano-britannico (FAB).
Risposta alla terapia
Tutti i pazienti hanno raggiunto la prima CR (CR1) dopo le terapie di induzione e hanno completato i 2 cicli pianificati di chemioterapia combinata con infusione di UCB come terapia di consolidamento adiuvante. Al follow-up finale (31 marzo 2023), tutti i pazienti erano stati seguiti per almeno 1 anno o avevano raggiunto l’endpoint primario. Trentatré (64,7%) pazienti sono rimasti in CR, mentre 18 (35,3%) pazienti hanno avuto una ricaduta. La CR continua si è verificata in 9 (9/15, 60,0%), 20 (20/26, 76,9%) e 4 (4/10, 40,0%) pazienti con rischi ELN favorevoli, intermedi e avversi, rispettivamente. Trentasette pazienti (72,5%) erano vivi e 14 pazienti (27,5%) sono morti. Tra i 14 decessi, 11 pazienti sono morti per LMA recidivante. Tre pazienti sono morti per malattie non correlate alla LMA, di cui 2 pazienti sono morti per SARS-CoV-2 e 1 paziente è morto per linfoma di Burkitt.
Risultati di sopravvivenza nei pazienti trattati con infusione di UCB come terapia di consolidamento adiuvante. a Grafico di Swimmer della risposta dinamica per pazienti dopo due cicli di trattamento con infusione di UCB ( n = 51). Ogni barra rappresenta un singolo paziente con gruppo di rischio ELN codificato a colori. Simboli diversi indicano eventi diversi, con MRD etichettato al momento dell’infusione di UCB e al cambio di stato. b Curve di Kaplan-Meier di OS per pazienti trattati con infusione di UCB ( n = 51). La OS mediana per infusione di UCB non è stata raggiunta (intervallo, 9,3-100 mesi). c Curve di Kaplan-Meier di EFS per pazienti trattati con infusione di UCB ( n = 51). La EFS mediana per infusione di UCB è stata di 72,2 mesi (intervallo, 5,4-100 mesi).
Profilo di sicurezza
Tutti i pazienti arruolati in questo studio sono stati inclusi nell’analisi della tossicità. Gli eventi avversi (AE) correlati al trattamento per diversi tipi e gradi durante la terapia di consolidamento post-remissione sono riassunti nella Tabella 3. Tutti i pazienti (100%) hanno riscontrato almeno un AE correlato al trattamento attribuito al trattamento chemioterapico; tuttavia, non sono stati osservati AE di grado 5.
Analisi esplorativa del trascrittoma a singola cellula
“Per chiarire i meccanismi cellulari e molecolari alla base della terapia di consolidamento adiuvante con infusione di UCB contro la LMA, abbiamo condotto scRNA-seq di campioni di sangue periferico abbinati pre e post trattamento con infusione di UCB utilizzando la tecnologia 10x da 4 pazienti (P21, P25, P26 e P29). Di questi, P21 e P25 sono stati classificati in un gruppo di rischio favorevole, di cui P25 è morto per LMA recidivante. P26 e P29 appartenevano rispettivamente ai gruppi di rischio intermedio e avverso. P26 è morto per malattia non correlata alla LMA da SARS-CoV-2. I campioni sono stati raccolti 1 giorno prima dell’infusione di UCB (b, pre-UCB) e 7 giorni dopo l’infusione di UCB (a, post-UCB), catturando le transizioni nelle dinamiche cellulari. Dopo rigorose misure di controllo della qualità (Metodi), abbiamo ottenuto profili del trascrittoma di 57.279 cellule di alta qualità e identificato 23 tipi di cellule distinti, tra cui 7 CD4 + T, 6 CD8 + T, 2 natural killer (NK), 2 monociti, 1 cellula dendritica (DC) e altri cluster”, spiegano gli autori.
“Questi risultati indicano collettivamente che l’infusione di UCB promuove la proliferazione cellulare e la secrezione di citochine delle cellule T CD8 + e delle cellule NK che migliorano le loro funzioni immunitarie e attenuano gli effetti immunosoppressivi dei monociti CD14 + . Nel frattempo, l’aggiunta di UCB migliora l’attività della telomerasi e la stabilizzazione dei telomeri, che a sua volta esercita effetti anti-invecchiamento. Nel complesso, le nostre analisi a singola cellula hanno sottolineato i benefici antitumorali e anti-invecchiamento nei pazienti anziani con LMA trattati con infusione di UCB come terapia di consolidamento adiuvante”. hanno aggiunto..
Inoltre, l’infusione di UCB non è stata associata solo a effetti antitumorali, ma anche a benefici anti-invecchiamento attivi, caratterizzati dalla sintesi/mantenimento dei telomeri tramite l’attivazione della telomerasi e delle proteine associate ai telomeri. Il mantenimento della lunghezza dei telomeri è significativo per impedire alle cellule T di andare incontro a senescenza. La sovraregolazione dell’attività della telomerasi è positivamente correlata alla proliferazione e alla vitalità delle cellule T indotte dall’attivazione, proteggendole così dall’apoptosi.
Il cancro è spesso considerato una malattia dell’invecchiamento e la maggior parte dei tumori si verifica dopo i 60 anni. L’invecchiamento, il principale fattore di rischio per il cancro, influenza ogni aspetto della patogenesi del cancro, dalle escrescenze premaligne alla progressione della malattia e alle risposte terapeutiche. È alla base delle funzioni ridotte di riconoscimento ed eliminazione delle cellule tumorali, nonché di maggiori attività immunosoppressive. La terapia anti-invecchiamento o le terapie combinate con il trattamento anti-invecchiamento potrebbero essere una nuova dimensione terapeutica che ringiovanisce il sistema immunitario per combattere sistematicamente il cancro.
“Le limitazioni note del nostro studio sono il numero limitato di pazienti, il follow-up relativamente breve e nessun altro centro partecipante. Verrà condotto uno studio di conferma prospettico, randomizzato, di fase 3 con più pazienti e un follow-up più lungo e multicentrico per confermare ulteriormente le nostre osservazioni in questo studio. Dovrebbero essere inoltre annotati due punti temporali e un piccolo numero di pazienti nelle analisi esplorative. Più punti temporali e una dimensione del campione più ampia di analisi correlative possono aiutare a interrogare i marcatori di remissione, ricaduta precoce o recidiva di MRD. Nonostante queste limitazioni, questo studio pilota di fase 2 con esiti favorevoli aiuta a informare la progettazione dello studio randomizzato controllato e getta le basi per un’ulteriore valutazione dell’impatto dell’infusione di UCB”.
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“In conclusione, i nostri risultati dimostrano i risultati clinici favorevoli dell’infusione di UCB come regime di consolidamento adiuvante per pazienti anziani con LMA e fanno luce sui meccanismi dei cambiamenti immunologici associati al miglioramento della prognosi. Sulla base di questi risultati incoraggianti, riteniamo che l’infusione di UCB come terapia adiuvante post-remissione sia altamente attiva, ben tollerata e giustifichi ulteriori indagini nei pazienti anziani con LMA”, concludono gli autori.
Fonte: Nature
