(Leucemia mieloide acuta-Immagine Credito: Unsplash/CC0 di dominio pubblico).
I pazienti con leucemia mieloide acuta, il tipo più comune di cancro del sangue degli adulti, mostrano mutazioni genomiche su larga scala e schemi di piegatura del DNA alterati che potrebbero aiutare a identificare potenziali bersagli terapeutici, secondo uno studio di Northwestern Medicine pubblicato su Nature.
Feng Yue, Ph.D., Professore di Medicina Molecolare di Duane e Susan Burnham, è stato autore senior dello studio.
A più di 20.000 pazienti viene diagnosticata ogni anno la leucemia mieloide acuta (LMA) negli Stati Uniti, secondo l’American Cancer Society e la prognosi è infausta, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni di solo il 30%.
La LMA si sviluppa quando le cellule mieloidi nel midollo osseo interferiscono con la produzione di altre cellule ematiche. Può presentarsi come diverse combinazioni di mutazioni genomiche in diversi pazienti. Queste mutazioni interrompono il corretto funzionamento cellulare, inclusa l’organizzazione delle strutture 3D della cromatina che regolano la replicazione cellulare e la trascrizione della differenziazione.
Diversi sottotipi di LMA sono guidati da queste distinte mutazioni genomiche, che creano un ostacolo per il trattamento: i pazienti con diversi sottotipi possono rispondere in modo diverso alla stessa terapia.
“Pertanto, è fondamentale capire come quelle mutazioni che definiscono il sottotipo diano origine al fenotipo delle cellule leucemiche modificando la struttura 3D della cromatina“, ha affermato Yue, che è anche Professore di Biochimica e Genetica Molecolare, di Patologia e Direttore del Centro per la genomica del cancro presso il Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University.
Nel presente studio, Yue e colleghi hanno utilizzato tecniche di sequenziamento profondo e di sequenziamento dell’intero genoma per analizzare campioni di sangue di pazienti con e senza LMA, scoprendo che i pazienti con LMA ospitavano mutazioni genomiche su larga scala. Queste mutazioni erano associate a modelli di ripiegamento del DNA unici o “anse” di cromatina nelle cellule LMA. Il sequenziamento genetico aggiuntivo di questi campioni ha rivelato migliaia di nuovi circuiti che controllano direttamente gli oncogeni chiave della LMA.
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Per convalidare i loro risultati, i ricercatori hanno trattato le cellule LMA con un farmaco agente ipometilante del DNA e hanno utilizzato tecniche di modifica genetica per abbattere i geni DNMT1, DNMT3A e DNMT3B, che sono essenziali per la metilazione del DNA e la corretta espressione genica.
Il team ha scoperto che sia il trattamento farmacologico che il knockdown genico hanno modificato i modelli di ripiegamento del genoma nelle cellule LMA, suggerendo che il ripiegamento del DNA specifico per LMA può effettivamente essere invertito.
“Tutti gli studi precedenti si sono concentrati su unità di controllo ‘potenziatori’ in grado di rafforzare l’espressione genica. Questa è la prima volta che abbiamo identificato ‘silenziatori’ nella leucemia o in qualsiasi cancro, che possono spegnere i geni essenziali a lunga distanza“. ha specificato Yu.
Inoltre, secondo Yue, questi nuovi circuiti della cromatina, attivatori genici e “silenziatori” potrebbero essere usati come potenziali bersagli terapeutici per la LMA.
“Il ripristino della struttura della cromatina patogena merita ulteriori indagini sull’uso clinico mirato dei farmaci esistenti che potrebbero manipolare la metilazione del DNA nelle sindromi mielodisplastiche o nella leucemia”, ha aggiunto Yue.
Fonte:Nature
